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获得性再生障碍性贫血的免疫发病机制研究进展

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年08月07日

再生障碍性贫血是因骨髓造血功能衰竭和外周血全血细胞减少而形成的一种严重造血系统疾病，可将其分为遗传性和获得性两种，前者如Fanconi贫血。后者则包括原发性和继发性两种骨髓造血功能障碍⋯。目前，越来越多的证据显示，免疫损伤机制在原发性再生障碍性贫血的发病中起重要作用。

再生障碍性贫血免疫损伤机制的临床证据
早在70年代。Mathe等的研究首先提示免疫损伤机制在再生障碍性贫血发病中的作用。作者用HI．A部分相合的供者骨髓移植给再生障碍性贫血患者，预处理方案中包括免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白(ALG)。虽然被移植的骨髓细胞未能植活，但患者自身骨髓却恢复了造血功能。众所周知，ALG或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)是一种强有力的免疫抑镧剂，它们不但能明显降低再生障碍性贫血患者淋巴细胞数量，且能抑制CD8淋巴细胞的功能，阻断它对CD34造血干细胞的损伤。同样，环孢菌素A(CsA)也是一种能抑制T细胞细胞因子的产生，抑制T细胞增殖活化和淋巴细胞功能的免疫抑制药物⋯。临床研究发现，ALG，ATG或CsA可使约一半再生障碍性贫血患者得到血液学缓解；当ALG或ATG与CsA联合应用时，对再生障碍性贫血的疗效达75％Es]。以上结果有力地提示。机体免疫紊乱在再生障碍性贫血发病过程中起重要作用。另外。同基因双胞胎骨髓移植的再生障碍性贫血患者。同样必须行移植前预处理，用细胞毒药物或辐射抑制患者的免疫系统，否则骨髓就不能植活E6]。此事实从另一方面提示免疫因素在再生障碍性贫血发病中的作用。
再生障碍性贫血免疫损伤机制的实验证据
免疫细胞与再障
自70年代以来，研究者们用集落形成分析法，研究了再生障碍性贫血患者外周血和骨髓细胞对正常造血的影响。结果发现，再生障碍性贫血患者外周血和骨髓单个棱细胞能抑镧正常骨髓造血，使CFU—GM和BFU—E产率明显降低，如果去除单个核细胞中的T细胞，则能部分地恢复造血功能。多数体外研究进一步证实，此种造血抑制作用是由再生障碍性贫血患者CD8~T细胞介导完成的，而CD4T细胞对造血影响不大。另外，再生障碍性贫血患者外周血和骨髓中活化的细胞毒T细胞数量明显增加。以上研究结果表明，CD8-T细胞是参与再生障碍性贫血造血干细胞免疫损伤的最主要效应细胞。但是，也有研究者从CsA依赖性再生障碍性贫血患者外周血中分离出了一株HLAⅡ一DRB1*1501／0405CD4V1细胞系．它对此患者自身CD34造血干细胞和正常人的造血功能的抑制作用呈HLADR*／o450限制性_lll。有研究发现，在再生障碍性贫血中，HLA．DR2表达频率明显高于正常人群．再生障碍性贫血的发病与此HLAⅡ类分子表型有较强的连锁相关性．有人已经从再生障碍性贫血患者血中，成功地克隆出了以上HLADR2表型，且能识别自体造血细胞的CD4T细胞。因此，CD4T细胞不但可能参与免疫损伤的初始抗原识别过程，而且其本身对造血干细胞可能有一定的细胞毒作用。淋巴因子和再生障碍性贫血
最初的研究发现，再生障碍性贫血患者的骨髓和外周血在体外培养条件下，存在可溶性抑制活性物质，提示有活化的淋巴细胞和淋巴因子的作用。随后研究证实。此种造血抑制物即为干扰素(IFN一)和肿瘤坏死因子(TNF)J。进一步研究发现，再生障碍性贫血患者外周血淋巴细胞不但分泌过多的IFN一，而且患者骨髓细胞IFN一基因呈过度表达状态]。
IFN—和TNF通过以下多种效应机制抑制骨髓的造血：①体外研究发现，当IFN．．TNF和CD34造血干细胞一起体外作用时，可见该细胞出现细胞凋亡特征性的DNA降解方式．提示这些淋巴因子对造血细胞的免疫攻击不仅是抑制作用，且能使其破坏，促使其非可逆性凋亡。Fas抗原为受体分子，它的激活可以触发细胞凋亡。已有研究证实．IFN．和TNF能诱导CD34造血干细胞表达Fas抗原，且再生障碍性贫血患者，骨髓CD34细胞过度表达Fas抗原_l．故由IFN．和TNF诱导而通过激活Fas抗原所致造血干细胞凋亡的机制，在再生障碍性贫血的发病中起重要作用。②IFN．和TNF本身能直接抑制骨髓造血功能。用标准组织培养人骨髓细胞方法，培养正常成人早期祖细胞(CD34CD38一)和晚期祖细胞(CD34CD38)，IFN一和TNF使其集落产率明显降低。IFN一对于长期培养的骨髓细胞，尤能使其长期培养启动细胞(LTCIC)严重受损，数量极度减少。因此，在这些生长负调节因子的作用下，造血系统所有增殖细胞都受到抑制，导致骨髓造血功能障碍。骨髓细胞局部产生分泌的IFN—对造血有较大影响。体外研究发现．在骨髓组织培养条件下，需极高浓度的IFN一7才能抑制造血，而内源性IFN一7则有效得多。用基因工程技术，使骨髓基质细胞表达低浓度IFN其完全阻止LTCIC的浓度比外源性IFN一7浓度低100倍[17J。再生障碍性贫血骨髓细胞有异常IFN一7mRNA表达，存在分泌IFN一的T细胞，通过局部作用，能较有效地抑制骨髓造血。IFN．对骨髓造血的直接抑制作用可能是IFN-y通过激活CD34造血干细胞的多种信号转导途径来实现的，如IFN一能诱导CD34细胞一氧化氮(NO)合成酶的产生，促进NO的合成，增强它对CD34细胞的毒性作用。另外，IFN一能通过诱导CD34细胞干扰素应答因子1的产生，对造血干细胞的转录进行调节，抑制其集落的形成l。病毒抗原与再生障碍性贫血目前，对病毒感染和再生障碍性贫血的关系的最具代表性的研究是病毒性肝炎后再生障碍性贫血。在患病毒性肝炎后1—2个月．某些病人可发生再生障碍性贫血。据国外一组研究报道，大多数患者发病前所患的并非甲型、乙型、丙型或丁型病毒性肝炎；而且在因病毒血清学阴性暴发性肝炎所致肝衰竭而行肝移植手术的患者中，约三分之一的病人发生骨髓造血衰竭。提示血清学阴性肝炎和再生障碍性贫血之间有强相关性。此类肝炎后发生的再生障碍性贫血患者，活化的细胞毒淋巴细胞明显增多：免疫抑制治疗能使其肝功能迅速恢复正常，而骨髓造血功能恢复则相对较慢。国内有作者报告．18例肝炎后发生再生障碍性贫血患者中乙型肝炎占10例．提示其发病与乙型肝炎病毒关系密切[21J。以上结果表明．肝炎后再生障碍性贫血的发生与机体免疫功能异常有关，提示病毒感染可能是再生障碍性贫血发病的触发因素。另外。流行病学研究发现．再生障碍性贫血的发病不但在肝炎流行区较为常见，而且它的发病与贫困、谷物耕种和既往患甲型肝炎相关联。目前，对病毒感染导致造血干细胞损伤的机制还不太清楚，但有人认为，病毒等微生物感染后，可能改变自身抗原的性质，从而触发机体过度的细胞免疫应答反应，导致造血干细胞的破坏和功能衰竭的产生。
药物抗原和获得性再生障碍性贫血许多药物与再生障碍性贫血的发病相关联，但其致病机制显然不尽一致。抗肿瘤药物和苯类等细胞毒药物可直接抑制骨髓造血，但有些药物仅有极少数服药者发病，存在明显特异体质性。有关引起此种特异体质性的机制还不十分清楚。此类患者用免疫抑制治疗的效果与其它获得性再生障碍性贫血相同，故认为免疫损伤也可能参与其发病机制。另外。他巴唑所致粒细胞缺乏症的发生，与HLADRB1R-08032呈强相关，提示CD4T细胞在药物性骨髓衰竭的发病过程中可能起一定作用_2。虽然在某些粒细胞缺乏患者中，存在白细胞凝集抗体，但在再生障碍性贫血患者中，至今还未发现抗自身抗体的存在，提示药物性再生障碍性贫血发病可能与体液免疫无直接关系。有人提出⋯，在再生障碍性贫血中，药物并不是一种半抗原，而可能是它通过与细胞表面蛋白结合，使其失去免疫耐受性而致自体免疫性破坏。药物性再生障碍性贫血特异体质性的原因可能是由人群对药物代谢的遗传差异、MHC分子和其抗原肽的结合不同以及在与药物接触时循环淋巴细胞库的状况有关。
目前，有关再生障碍性贫血的免疫病理机制，仍有许多方面还有待进一步的研究加以阐明。触发再生障碍性贫血发病的抗原性质和与造血细胞、抗原提呈细胞的相互作用的过程还完全缺乏了解。在免疫应答的效应阶段，大多数体外实验证实再生障碍性贫血的造血功能衰竭是由CD8T细胞分泌的IFN、TNF等引起。但是，如果CD4T细胞作为CD8T细胞活化的辅助细胞，那么有关再生障碍性贫血造血干细胞的破坏机制，除IFN、TNF所介导的造血干细胞凋亡等外，很可能还存在其它的机制，如有可能通过CD8细胞毒细胞分泌穿孔蛋白的机制或局部活化NK细胞使造血千细胞破坏。在免疫应答的活化阶段，虽然已发现再生障碍性贫血患者存在克隆性CD4自身造血细胞反应性T细胞，但至今未有存在克隆增殖性CD8细胞毒T细胞的明确证据。对以上有关问题值得进一步深入研究。

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