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获得性血友病

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年06月10日

     获得性血友病系指非血友病患者自发地、或在不同的诱因(产后，各种疾病或药物等)下，产生抗凝血FVE活性抗体而引起的一种凝血缺陷性疾病。此病于1940年由Lozner等首次报告，迄今国内外报道仅几百例。其发病突然，出血严重，如不及时诊治，常可危及生命。
1流行病学
经典血友病系遗传性FⅧ、FⅨ、FⅪ的缺乏，而获得性血友病仅为患者自身抗体对自己体内FVE的灭活所致。获得性血友病又称获得性血友病A。
获得性血友病年发病率约为1—4／100万人口，遍及世界各地，男女均可发病。患者可见于任何年龄，儿童罕见，典型病例见于中年或中年以上者，2O项调查总结了249例患者，发病年龄的中位数为64岁(范围8—93岁)。英国调查了5800万人口，1985—1996间的240例患者，发病年龄在2O一99之间，仅24例(10％)在确诊时小于5O岁。根据不同的诱因，有人认为有两个发病年龄高峰段：即2O一4O岁和5O一8O岁。
获得性血友病的病因尚不清楚。各家调查报告显示，能鉴别出有基础疾病者约40％，绝大多数(58％一80％)无病因可究。Rizza等调查的240例患者中恶性肿瘤24例(10％)，风湿性疾病16例(7％)，产后11例(3％)。Delgado等报告的234例患者中肿瘤43例(18％)，产后34例(15％)，自身免疫病22例(9％)，其他原因或原因不明者135例(58％)。

表1获得性血友病的病因
病因 疾病与诱因

特发性
病因不明 自身免疫或结缔组织病：原发性干燥综合征 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 恶性肿瘤 围产期

继发性  药物抗生素(青霉素、磺胺类、环丙沙星) 免疫调节剂(干扰素) 精神治疗药(苯妥英钠、三氟噻唑、珠氯噻唑) 抗血小板制剂(氯吡格雷)

其他：过敏反应 皮肤病 手术感染

近年公布获得性血友病可作为某些药物的副作用，本处病因归纳表(表1)不能全面概括，因随时可以出现新的药物导致本病的发生。
2临床特征与诊断
2．1症状与体征获得性血友病除原发病表现外，最突出的是自发性出血。与经典血友病不同，本病无自幼反复出血及家族出血史；很少有关节出血及关节畸形的表现。本病以皮肤与软组织出血为主，如广泛皮下瘀斑、软组织血肿、肌肉内出血、胃肠道和泌尿生殖道出血等。此病出血范围与经典血友病不同的原因并不清楚，未能证实其存在血小板功能的损伤。出血程度与抗体滴度无相关性。调查一治疗中心的24例，经28年的观察，23例有皮肤紫癜与软组织出血，后者可迅速发展为”问隔综合征”。其他表现包括：血尿4例，胃肠道出血2例，延缓性产后出血4例。3例(11％)直接死于出血并发症。获得性血友病中，严重或危及生命的出血占80％以上，病死率约7．9％～22％。危险性在发病后的前几周最高。
2．2实验诊断筛选试验中：aP1TI’延长且不能被等量正常血浆即时纠正；PT、TF与血小板计数及功能正常；Biggs一期法测定FⅧ：C降低，FIX：C、FXI：C正常；混合实验显示存在FⅧ时间依赖性抑制物。Bethesda法测定FⅧ抗体水平升高；但重点是需要与抗磷脂抗体鉴别，即ACA、LA应为阴性。获得性血友病的抗体多直接作用于FⅧ，而非其他因子。抗体通常为多克隆IgG4型，IgM或IgA少见。大多数抗体联结在FⅧ的44kuA和(或)72kuC区域，不结合补体。获得性血友病很少见到FV$与失去活性的FV$抗体互相作用的动力学变化，而经典血友病伴有抑制物的产生较常见。试验显示，一种非线性灭活模式(1I型动力学)伴有残留活化的FV$，即使经过高浓度的抗体孵育亦然。高浓度抗体不能完全灭活FV$，这是由于获得性血友病的抗体可以与FⅧ反应形成复合物，而仍有一些具有活性的FⅧ残留之故。因此，在获得性血友病患者的血浆中，仍可测出一定基础水平的FⅧ，即使存在高浓度的抗体抑制物时亦然。
2．3诊断由于获得性血友病较少见，故易于漏诊或误诊。曾有报道误诊为弥散性血管性内凝血者，故实际发病率可能比一般流行病学的调查高。获得性血友病在血液学的专业机构中诊断并不困难：①中、老年为主的出血性疾病，且波及女性；②皮肤、内脏出血为主，甚少涉及关节；③血浆中FV$水平降低，且存在时问依赖性抑制物；④无其他凝血因子缺陷，血小板计数与功能正常；⑤可能有基础疾病被查出，但无遗传史。

3治疗
获得性血友病虽较少见，但因其具有明显的严重出血倾向，故建议将患者纳入血液学专业机构中管理，因其有专科医ChineseJoumalofThrombosisandHemostasis2007Vol13No1务人员诊疗与血制品供应。特别是对年老体弱的患者，更应积极推荐纳入专业管理机构中，尤其是那些对使用类固醇有不良反应者，如糖尿病、精神病、骨质疏松及白内障等患者。目前正致力制定一规范的准则，包括如何筛选与追踪基础疾病、诊疗常规与费用。获得性血友病的处理原则包括：①治疗原发病；②迅速有效地止血；③清除或减少FV$抗体的产生。
3．1原发病的治疗应因病而异，许多情况需其他专科医师介入，协同处理。鉴于药物本身可能成为获得性血友病的诱因，故在处置基础疾病时，用药必须十分谨慎。如原发病为自身免疫病，纠正免疫异常的措施可起到“一箭双雕”的作用，随着自身免疫病的控制，抗FV$的自身抗体也相应减少。
3．2止血措施需注意的是：即使存在广泛的皮肤紫癜，亦不一定需要立即治疗，而内脏出血则应高度警惕。对出血轻的患者，且FⅧ：Ab<5BU，FⅧ：C>5％时，可首选DDAVP，通过介导FⅧ从内皮细胞释放，提高循环中FⅧ：C水平迅速达到止血目的。重复用药至少应间隔24h以上，常用剂量为l6～32g／次。
治疗出血的主要制剂为活化凝血酶原复合物(APPC：含活化的FVU、FIX、FX)、凝血酶原复合物(PCC)的浓缩剂或重组活化因子VII(rVUa，NOVOSeven)。产品类别与剂量的选择依出血的部位与程度而定。其原理是绕开内源性凝血途径，通过补充外源性或共同凝血途径中所需的凝血因子，从而达到凝血终点。

FEIBA为法国的APCC产品之一，采用干热蒸发进行病毒灭活。静脉输注的剂量为50～100u，24h总量不超过200u／kg，否则有静脉血栓栓塞的危险。临床报道34例获得性血友病，使用FEIBA75u／kg，每8～12h1次，完全缓解率达86％。控制严重出血的平均用药次数为l0次，控制中度出血的平均用药次数为6次。但没有实验室指标可以监测FEIBA的使用情况，只能以临床观察症征为主。PCC亦可用于抗体效价高者，剂量为75～125u／kg·d～。国内杨国俊等报告使用低剂量PCC(40～50u／kg·d)治疗2例结缔组织疾病并发获得性血友病的患者，亦取得了较好的止血效果。
NOVOSeven(rVIla)是近年采用的一种新的“旁路止血制剂”，通过直接或与受损部位的组织因子结合成复合物后，与暴露在激活的血小板表面的带负电荷的磷脂结合，直接激活FX，同时还可激活FIX，从而促进凝血酶形成，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，达到局部止血的作用。本药的优点在于可避免血液病毒及其他病原体的传播。早期临床研中，报告一组34例获得性血友病患者的74次出血，用药后出血完全缓解75％，部分缓解17％，此组病例己包括了以往用其他血制品治疗失败者，如全部为新病例，缓解率可能更高。另一组53例获得性血友病患者的研究显示，93．9％的患者在使用rFVIa(70～90kg，q2h)后出血得到控制。rFVIa制品的半衰期短，约2．5h，故需频繁给药。标准方案应为90～120g／kg，每3h给药1次，直至出血控制为止。与FEIBA一样，本品使用后虽可见frr缩短，但不能监测疗效，仍有赖于临床观察。在获得性血友病患者中，曾有因使用rFVIIa后发生动脉血栓的报告，包括心肌梗死。故当患者有心血管病的危险因素时，使用rFVIIa治疗时要待别警惕心血管事件的发生。虽然使用rFVIIa治疗获得性血友病患者的急性出血安全有效，但因其价格昂贵，临床应用受限。
输注人FⅧ浓缩物，即使是高浓度(50～100u／kg，ql2h)亦很快被高滴度的抑制物(抗体)所灭活，故无实用价值。以往曾广泛使用猪FⅧ进行治疗，其特点是猪FⅧ有止血效果，且不被循环中的抗体所灭活，但此产品不易获得，基因重组可盼解决此一难题。

3．3清除或减少抗体专家建议：对确诊为获得性血友病的患者，除及时控制出血外，应同时给予免疫抑制剂抑制抗体产生。常规治疗方案为强的松1ms／kg与环磷酰胺50～100ms／d(育龄妇女可给予硫唑嘌呤)合用，口服6周，绝大多数患者可获缓解。Nemes等连续3周使用FⅧ制品联合环磷酰胺、激素治疗14例获得性血友病，结果13例患者的抗体被清除。使医者困扰的是：上述治疗药物在减量或停用后常可复发，而且目前尚无一常规可行的长期治疗方案来解决此一难题。有人建议定期静注类固醇，使FⅧ水平维持在一安全水平，或者使用其他的免疫抑制剂。静注免疫球蛋白(IVIG)能抑制FⅧ自身抗体活性，也能抑制抗体的合成。一项单独应用高剂量IVIG(0．4s／kg·d。×5d)治疗获得性血友病的前瞻性研究显示有效率为25％～37．5％，与其他免疫抑制剂合用有效率达50％。另一前瞻性研究报告16例获得性血友病患者，IVIG1s／d×2或0．4g×5，缓解率亦达30％，缓解时间为6．5～40d。IVIG用于患者抑制物滴度较低者时疗效较好，需与其他药物联用，不宜首选。某些病例曾使用环孢素奏效，特别是基础疾病为系统性红斑狼疮时。长期用药需监测其血浆水平，以便使其毒性作用降至最低。此药在肾衰竭时忌用。2一氯脱氧腺苷仅用于6例在常规治疗无效时的获得性血友病患者，结果发现有效而可耐受。
近年，rituximab被认为是治疗获得性血友病一种具有前景的药物。rituximab为治疗淋巴瘤的药物，为抗CD20单克隆抗体类，与B淋巴细胞有亲合性，己成功地用于治疗过几种自身免疫性疾病，包括rrP。常用剂量为375ms／m，静脉给予，每周1次，共4次。第1次给药后的1周内，便可观察到临床效果：FⅧ水平升高，抑制物滴度下降。rituximab治疗获得性血友病并未被相关机构批准，但此”出格”的方案却为许用治疗机构认同。但除抑制物滴度甚高者外，一般不作为一线治疗方案。
血浆置换和免疫吸附亦可用于治疗获得性血友病，尤其适用于抗体滴度高且对糖皮质激素治疗无效或伴有危及生命出血的患者。

4产后获得性血友病

产后获得性血友病虽甚少见，但系一严重的妊娠并发症，且特征与一般获得性血友病不同，故应特别注意。患者出血症状严重，需立即处理，但一般预后较好。文献复习了51例产后获得性血友病，其2年存活率为97％。3例死亡病例均因出血所致，出血时间各发生在第1个月、第5个月与第36个月。从存活者资料中分析显示，以第1次妊娠后患病的危险度最高，中位年龄为28岁。一般在产后2个月发病，常见症状为持续阴道流血，占33．3％(17／51)。产后获得性血友病患者的抗体滴度常较高，其中位数为20BU，30个月内完全缓解率(CR=无抑制物、FⅧ活性正常)几达100％。虽然几乎所有的产后获得性血友病患者的抑制物可以完全、自发性地消失，但CR时间却大相径庭，未治疗组，CR的中位数为16个月；单用皮质激素治疗组，CR的中位数为12个月；皮质激素与免疫抑制剂合并治疗组，CR的中位数为8个月。在策划治疗的方案时，医生必须针对每一患者，估评其使用免疫抑制剂的利弊，使其能获效最佳而危险极小。长期以来，有专家认为，为了使抑制物消失，妇女可选用一些避孕剂，直至完全缓解。
少数调查显示：产后获得性血友病的患者，再次妊娠时抑制物可能重新出现，但机率甚微。出现抑制物者亦可能系回忆反应，诠释其临床意义尚需积累更多的资料。

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