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脑血栓溶栓治疗新进展

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年08月09日

脑血栓(cerebral thrombosis)为一类常见且危害严重的缺血性脑血管疾病。流行病学表明，脑血栓约占同期脑血管病总发病率的82％左右。溶栓治疗为脑血栓主要疗法]。溶栓治疗包括动脉内溶栓，静脉内溶栓，动静脉联合溶栓，器械辅助溶栓，超声波溶栓等方法。溶栓剂在溶栓治疗中占有重要地位．溶栓剂的研究也在不断深入和发展，本文简要讨论以下几种溶栓剂。

1纤维蛋白非选择性溶栓剂
纤维蛋白非选择性溶栓剂对血栓部位或循环中的纤溶系统均有激活作用，通过直接或间接作用使循环中及血栓内无活性的纤溶酶原转变为纤溶酶。循环中的纤溶酶少部分附着在血栓表面，使纤维蛋白溶解，一部分在循环中被仅：抗纤溶酶迅速耗竭，其余大量游离的纤溶酶在循环中存在，产生全身高纤溶血症状态。纤溶酶可使血浆中的纤维蛋白、凝血酶原及凝血因子V、Ⅷ等分解，产生大量降解产物。纤维蛋白原的明显减少及纤维蛋白降解产物的聚集，可导致全身出血。此类溶栓剂包括链激酶(streptokinase．SK)、尿激酶(Umkinase，UK)和甲酰化纤溶酶原一链激酶激活剂复合物(anisoylatedplasminogen．streptokinaseactivatorcomplex)等。

1．1SK SK来源于乙型溶血性链球菌，是最早用于临床的溶栓剂。因其循环半衰期短，易于引起全身纤溶激活，增加出血危险，并且具有一定抗原性，可引发过敏反应，美国心脏学会和神经学会顾问委员会对急性缺血性脑梗死的治疗建议中不推荐SK溶栓，但由于其价格相对低廉当今仍有使用。

1．2 UK UK为人尿或肾组织细胞培养液中提取的一种蛋白水解酶，能激活纤溶酶原，发挥血液中内外纤维溶解作用，降低血粘度，同时提高ADP酶活性，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓再形成。由于源自人体，无抗原性．溶栓迅速有效，因此国内脑血栓溶栓治疗仍以UK为主。但其半衰期较短(约15rain)，长期大量用药有全身性出血的倾向．口服一般无效.

2纤维蛋白选择性溶栓剂
纤维蛋白选择性溶栓剂，能直接激活纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，其对血栓内纤维蛋白溶酶原的作用大于血浆中者，出血副作用小。主要有组织型纤溶酶原激活剂(tissueplasminogenactivator．t-PA)、重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinantissueplasminogenactivator。rt．PA)和t-PA突变体等。

2．1 t-PA和rtPAt-PA是由血管内皮细胞等组织合成的一种丝氨酸蛋白酶，能选择性地与血栓表面纤维蛋白结合形成t—PA．纤维蛋白复合物．此复合物与纤溶酶原有很高亲和力．有效地使血栓上的纤溶酶原转变为纤溶酶而溶解血栓，因此可以有选择性地溶栓。它不激活循环中的纤溶酶，不产生全身纤溶状态，且无抗原性，但主要缺点是血浆半衰期短(3—5min)，需短时间内大量给药，引起颅内出血的危险性大。rt-PA是通过基因重组技术生产出的重组t—PA，溶解血栓速度快，无抗原性，可重复使用，纤维蛋白选择性高。对全身纤溶系统影响小。n-PA是目前唯一经美国FDA批准用于治疗急性脑梗死的药物．在脑梗死发病3h以内，用rt—PA经静脉内溶栓已得到国际上的普遍认可，但其缺点是溶栓治疗的时间窗太短、半衰期短及对于一些难以溶解的血栓疗效欠佳。

2．2 t-PA突变体为改进t-PA的半衰期短、易出血、再梗死率高等缺点，目前采用分子生物学及基因工程技术对t-PA进行改造，研发出一系列新型的溶栓剂，如：瑞替普酶(reteplase，r．PA)、兰替普酶(1anoteplase，NPA)、替尼普酶(tenecteplase，TNK—t—PA)等。r．PA由t-PA的前三个氨基酸、
Kringle2区和蛋白酶区(proteasedomains)组成，与天然t．PA相比，PA具有体内半衰期长(12min)、给药方式简单、溶栓速度快、使用剂量低等优点，被认为是一种更为安全可靠的溶栓药。NINDS试验[9]表明rt—PA治疗虽然可以增加颅内出血危险。但是并不增加出血后的病死率Qureshi等的一项研究表明r-PA溶栓治疗灵长类动物的脑梗死也可获得较高的闭塞血管再通率。

3新型溶栓剂
为了克服以往溶栓剂不足，科学工作者利用嵌和体和靶向溶栓剂等技术改造已有的溶栓剂，得到了许多具有潜在应用价值的制剂．达到了延长半衰期，提高选择性和减少不良反应等目的。但这些新型溶栓剂大多数处于动物实验阶段，还需进一步的研究。3．1靶向溶栓剂靶向溶栓目的在于将溶栓药物特异性靶向到血栓部位。提高溶栓效率，降低全身出血等副作用。一种方法是利用单克降抗体与其相应抗原的高度特异性亲和作用，实现溶栓剂的靶向作用，以提高溶栓效率、降低全身出血等不良反应。袁洪卫等利用抗纤维蛋白单克隆抗体AF8E5特异性针对纤维蛋白B．链N端七肽，与纤维蛋白原无交叉反应这一特性，将AF8E5与UK连接，体外溶栓和金仓鼠肺栓塞模型溶栓均比相同剂量UK高4倍左右。导向溶栓的研究目前多处于实验室阶段。由于来源于动物的单克隆抗体的异体成分会引起人体的免疫反应、过敏反应甚至危及生命，因而还需进一步改进。另一种方法应用脂质体包裹已有溶栓剂t．PA或SK等，促进了溶栓剂被递送到血栓及其附近的浓度，并大大降低出血等并发症，研究表明，脂质体包裹SK恢复血管再通的时间是游离SK的50％E。凌世长等[“]应用精一甘一天一丝氨酸四肽(RGDS)修饰的脂质体包裹UK，利用RGDS与活化血小板表面的纤维蛋白原受体的特异性亲和作用，引导脂质体溶栓剂的靶向性溶栓效应。脂质体免疫原性低，体内易代谢，无毒副作用，因而可作为一种理想的药物载体。脂质体靶向溶栓剂为实现导向溶栓提供了一种新的方法，但由于仍然存在很多问题未得到解决，如脂质体进入血液循环后，易被网状内皮系统清除，在血栓部位不易达到有效浓度：另外，如何控制脂质体在血栓部位释放溶栓剂，仍未能解决，因而限制了该技术的进一步应用。

3．2嵌合体纤溶酶嵌合体纤溶酶采用基因重组技术或化学偶联方法将纤溶酶与其它多功能肽(如含有酶原结构域，具有抗凝血酶，抗血小板聚集活性，能特异识别纤维蛋白的多肽)结合起来所形成的嵌合体蛋白质，通过优化组合来提高它的特异性，减少副作用liu等构建了一种人源化单链抗体一低分子量UK的融合蛋白(IIn．UK)，该融合蛋白兼有单链抗体对纤维蛋白的亲和性和UK的溶栓活性。Szemraj等ll6]融合葡激酶SAK，抑制血小板聚集的RGD序列，t-PA与纤维蛋白特异结合的K2结构域及水蛭素构建了具有溶栓、抗栓、抗血小板和纤维蛋白．特异结合能力的多功能融合蛋白SAK—RGD．K2．Hir，但其确切功能还有待进一步验证。

3．3新型表达系统溶栓剂的新型表达系统也在不断开发中，张勇等初步观察木瓜蛋白酶对体外血栓的作用结果显示木瓜蛋白酶体外纤溶活性很低，但具有较强的纤溶酶原激活作用。精制木瓜蛋白酶来源于可食水果木瓜，木瓜原料丰富、价格低廉，深入研究木瓜蛋白酶的溶栓作用，将有重要理论及临床应用价值。王佃亮等_l8]对制备了新型海洋纤溶酶，并对其体外抗凝和溶栓作用进行初步评价，结果显示该新型海洋动物纤溶酶纯度好，相对分子质量低，血栓溶解效率高，并具有一定的抗凝血效果，值得深入研究。杜连祥等_l9]从南方小酒药中分离出的株高产蛋白酶的菌株根霉12#，以豆粕和麸皮为原料发酵可产生纤溶酶。其有直接溶解血栓和激活纤溶酶原的双重溶栓作用，降解纤维蛋白、B和肽链速度快．与其它生物来源的纤溶酶相比较没有同源性，因此认为根霉12#产生的纤溶酶为新型纤溶酶，有希望开发成溶栓药物。

理想的脑血栓溶栓剂应具备的特点包括：在血管栓塞处尽快恢复血流，较长半衰期、允许注射，颅内出血危险小，价格合理等。目前溶栓剂虽有很大发展，但仍然存在一些弊端，开发出高效、低毒、价廉且适合我国国情的的新型溶栓药物．仍然是我国医药科研工作者面临的一项艰巨任务。

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