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西格列汀治疗2型糖尿病，改善胰岛细胞

作者:佚名 来源:中国医学论坛报 更新时间:2009年12月17日

世界糖尿病专家就糖尿病领域基础研究与临床诊疗的诸多成果在近日一次世界级大会上分享。会议期间，中国著名教授介绍了以西格列汀为代表的二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂的全球及亚洲研究进展，为优化糖尿病临床诊疗提供了有益指导。

肠促胰岛激素与DPP-4抑制剂
近年来，肠促胰岛激素（incretin）因其独特的血糖调节作用而备受关注，成为基础与临床研究的热点。目前发现的肠促胰岛激素主要有两种：胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。GLP-1能通过葡萄糖依赖方式刺激胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制α细胞释放胰高血糖素，还能抑制胃排空、减轻食欲和体重、促进β细胞功能恢复，为糖尿病治疗带来了全新契机。然而，GLP-1的半衰期仅1-2分钟，极易被DPP-4降解，因此通过抑制DPP-4活性来提高GLP-1浓度，无疑成为了颇具前景的糖尿病治疗新策略。

西格列汀作为一种高选择性DPP-4抑制剂，分别于2006年10月及2007年3月获得美国食品与药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMEA）批准上市，用于治疗2型糖尿病。2009年9月29日，西格列汀获得SFDA批准上市，成为首个登陆中国的口服DPP-4抑制剂，为中国患者提供了更多药物治疗选择。

西格列汀
疗效分析
单药治疗两项研究分别入选了242例及473例2型糖尿病患者，随访18周及24周后，西格列汀100mg/d单药治疗组与安慰剂组相比，糖化血红蛋白（HbA1c）显著下降0.6%及0.79%。另一项为期12周的日本研究也证实了西格列汀单药治疗对血糖控制的疗效，患者HbA1c较安慰剂组显著降低1.05%。

联合治疗多项临床研究将西格列汀与不同口服降糖药联用后，均证实西格列汀在基础治疗上拥有进一步改善血糖控制的效果。其中一项研究比较了二甲双胍与西格列汀或磺脲类联用的降糖疗效，随访52周后，两种联合治疗方案的降糖疗效无显著差异。然而，二甲双胍联合西格列汀治疗使患者体重减轻1.5kg，二甲双胍联合磺脲类（尤其是格列吡嗪）治疗使患者体重增加1.1kg，且前者低血糖发生率也显著低于后者（5%对32%）。

另有一项随机双盲安慰剂对照研究表明，西格列汀与二甲双胍初始联合治疗24周后，HbA1c较基线的降幅大于任何单药治疗组，表明西格列汀与二甲双胍的作用互补，且以近似累积的模式联合作用（图）。上述研究之后开展的一项为期30周、添加活性药物对照的延长期研究表明，西格列汀联合二甲双胍的降糖疗效依旧显现，该组患者HbA1c降幅大于任何单药治疗组，充分体现了这种初始联合治疗方案的优势。值得注意的是，无论西格列汀单药或联合治疗，基线HbA1c水平越高者的HbA1c降幅越大，表明这部分患者能从西格列汀治疗中获益更多。

安全性分析
2008年发表的一项汇总分析比较了西格列汀（n=3415）与非西格列汀（n=2724）治疗的安全性后表明，两组患者总体不良反应发生情况相似，但就发生率均＞3%的临床不良事件而言，西格列汀组低血糖发生率显著低于非西格列汀组（3.4%对10.9%），充分体现了西格列汀治疗的安全性。

西格列汀
2009年，《糖尿病研究与临床实践》（DiabetesResClinPract2009,83:106）杂志上发表了一项旨在评价西格列汀治疗中国、印度和韩国2型糖尿病患者疗效与安全性的研究。该研究入选530例（中国患者245例）通过饮食及运动措施干预后，血糖仍无法得到有效控制的2型糖尿病患者，经西格列汀100mg/d治疗18周后，HbA1c较安慰剂组显著降低达1.0%，且西格列汀组HbA1c达标率（HbA1c＜7.0%）显著高于安慰剂组（20.6%对5.3%）。按基线HbA1c水平将接受西格列汀治疗的患者进行分层后发现，基线HbA1c≥10%的患者与全部患者（HbA1c=8.7%）相比，HbA1c降幅更大（1.4%对1.0%）。

研究结果还表明，西格列汀对空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2HPG）及β细胞功能等均能产生有益影响。与安慰剂组相比，西格列汀组FPG和2HPG分别显著降低1.7mmol/L及3.1mmol/L，而胰岛素分泌指数（胰岛素生成指数×胰岛素敏感性指数）显著升高0.5。此外，西格列汀在亚洲患者中耐受性良好，体重改变或不良反应（包括低血糖）发生率较安慰剂无显著差异。

西格列汀改善β细胞功能
2型糖尿病患者存在多种胰岛β细胞功能异常的表现，因此完善的降糖治疗不仅应针对血糖降低本身，还应兼顾β细胞功能的改善。

一项为期18周的研究表明，西格列汀100mg/d单药治疗组的稳态模型评估法胰岛β细胞基础分泌指数（HOMA-β指数）和胰岛素原/胰岛素比值均较安慰剂组显著改善（12.1%对1%；-0.05对0.07），且上述结果在另一项为期24周的研究中再次得到了验证。此外，西格列汀联合二甲双胍或吡格列酮治疗24周的2项研究也观察到联合治疗可显著改善β细胞功能。

另有一项基础研究评估了西格列汀类似物对高脂饲料/链脲菌素（HFD/STZ）糖尿病小鼠模型β细胞群的影响，免疫组化方法显示，不同浓度的西格列汀类似物呈剂量依赖性地增加胰岛素分泌，同时减少胰高血糖素分泌。对小鼠胰岛α细胞群/胰岛细胞面积及胰岛β细胞群/胰岛细胞面积进行定量分析后，进一步证实了西格列汀改善β细胞功能的结论。

综上所述，西格列汀作为全球首个上市的DPP-4抑制剂，拓展了降糖药物的选择领域，是优化糖尿病治疗策略的全新探索。西格列汀优越的降糖疗效与安全性，以及该药改善胰岛β细胞功能的作用，将得到越来越多基础研究与临床试验的验证，无疑为糖尿病患者长期有效控制血糖带来了新希望。

Tags:西格列汀 2型糖尿病 胰岛细胞

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