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强直性脊柱炎的急性反应物研究进展

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年07月15日

强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)是一种自身免疫性疾病，病因未明。一般认为，本病发生与免疫介导机制、基因遗传、感染和环境因素等有关[I]。为进一步探讨AS的发病机制，本文着重对急性期反应物(acutephasereactant,APRs)与AS疾病的影响综述如下。
1炎性标志物中APRs的研究APRs实质是由肝脏合成的血浆蛋白，随着急性期反应导致的组织损伤和炎性反应的加剧而快速增高。APRs由血清淀粉样蛋白A(senunamyloidA,SAA)、基质金属蛋白酶(matrixmetaloproteinase,MMPs),C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)、接联球蛋白、R-小球蛋白组成。其中最重要的是血清SAA,MMPs和CRP,

1.1血清SAA
血清SAA是一种继发性慢性炎症性蛋白纤维化的蛋白。肝脏是SAA生成的主要部位，其他部位最近也得以证实。在不同的疾病中SAA亚型表达有所不同，A-SAAmRNA出现在类风湿性关节炎疾病的关节滑膜细胞中，而C-SAA表达在骨性关节炎中.
SAA在急性期反应中的表达与许多促炎因子有关，包括白细胞介素(intedeukin，IL)一1、IL6、肿瘤坏死因子(加盯幻r。-幽血d，1刊1，)、ILll、干扰素、嗜神经组织因子、白血病抑制因子和制瘤素M等。其中11、n少6和TNF被认为是最重要的促炎因子{3]。糖皮质激素能下调ILI和.州F，也能促进其他炎性介质在肝细胞中的表达。一些转录因子也与细胞因子介导的SAA表达上调有关，如:增强私合蛋白家族、核因子沼家族、IL6核因子和SAA活动抑制因子L4]。最新研究表明，不同因子在急性和慢性炎症的情况下表达不同。增强勃合蛋白、SAA活动抑制因子和核因子妞对SAA的短暂急性期起诱导作用，且SAA活动抑制因子和核因子浦活动是SAA在慢性炎症中持续表达的必需。h圈眺拓等[5l证实，鞘磷醋酶活性协同神经酞胺产物有积极作用于SAA表达通路的ILI途径。肠等[’]发现脂蛋白复合物，极低密度脂蛋白可以刺激5从产物在单核细胞/巨噬细胞通过SAA活动抑制因子与增强钻合蛋白转录因子激活。5从mBNA的稳定和增加翻译的有效性，都认为会影响SAA水平在急性期反应中的表达。控制急性期反应和减少SAA表达可以从通路途径人手。负反馈作用被认为是促炎细胞因子和转录因子存在的主要因素之一，核因子‘B由另外的抑制因子K肠抑制活性表达，限制了核因子‘B的表达活性。另外，不同的磷酸化可能影响一系列重要激酶的信号级联放大效应。特别的细胞因子拮抗剂，如ILI受体拮抗物和可溶的T刊F受体，还有如抗炎因子n月、IL10和转化生长因子b都被认为能抑制急性期的不同分子水平的细胞因子。1.ZM叫田sMMPs是一种能降解细胞外基质蛋白的蛋白水解酶。在病理性的关节组织损害中被认为是一种重要的表达活性酶，由各种细胞因子和其他蛋白酶水解激活[v]。MMPs可由多种基质细胞和炎性细胞产生，共分为4类:胶原酶类、基质溶解酶类、明胶酶类、膜型MMPs类。胶原酶类主要由成纤维细胞、内皮细胞、破骨细胞、角化细胞、软骨细胞、单核巨噬细胞等产生。基质溶素类主要由各种结缔组织细胞和巨噬细胞产生。明胶酶类，如MMP-9来源于中性粒细胞和巨噬细胞，MMp.2主要由结缔组织细胞产生。膜型Mh1Ps是一种特殊的蛋白酶，主要存在于细胞膜上。

MMPs抑制物是组织中一些调节MMI，活性的抑制分子，由有活性的相关结缔组织分泌叨MP蛋白酶。rIMps能抑制MMI、对结缔组织的降解。现已发现有叨Mr.1、叨Mr.2、Tl扮1，.3、叨MP4共4种，它们有相似的二、三级结构。分为2个功能区，其N端功能区的半肤氨酸残基与MMP的锌离子活性中心结合，其C端功能区与MMP的其他部位结合，形成MMP-TIMP复合体，从而阻断MMP与底物结合，抑制MMP的活性。叨MP-1主要抑制活化的MMP-9和MMP-3;皿MP-2主要抑制MMP-2的活性和抑制细胞增生;TIMr.3诱导细胞死亡。叨Mp，3主要通过减少解聚素金属蛋白酶17的活性来缓解TNF.a的炎性作用。Mal”1”记1等川通过动物实验，经11MI不3免疫的动物和未被”MP-3免疫的动物注人相同抗原，经检测分析发现，在已免疫的动物实验过程注人抗原的初期，血浆中的TNI’-。明显上升，但7一14d后数值又下降到原发水平。这充分证明
rI’IMP-3对TNF-。的抑制作用。

对nMr起上调作用的有ILI、叨吓.Q』分6、压10、糖皮质激素、视黄醇衍生物;起下调作用的有TGF.Q。乙u等[s]经流式细胞术发现，CD14奋单核细胞表达的CDI。分子的荧光均值强度在类风湿性关节炎患者外周血强度要高于正常人，而在患者关节液中的表达要高于外周血中强度。免疫组织化学染色分析，CDI。分子与MMP-1相关性共同存在于患者关节液中，经2次荧光检测发现患者关节液中的C玖。分子由C几幸细胞表达。并在体外进行的趋化性检验中发现CD147分子运用肤酞一脯氨酞一顺反异构酶介导单核细胞迁移，在单核细胞和成纤维细胞的联合培养当中，可明显观察到MMp.9或MMr，2其活性和分泌性能显著提高，同时侵袭性细胞数量也增多。当加人CD147的抗体肤时，不仅MM于的产生受到抑制，同时也相应减少了侵袭性细胞数量，证实单核细胞或巨噬细胞表达CDI。分子的增加可能导致MMP的分泌和侵袭性细胞数量增多。

1.3 CRPCRP是由肝脏合成的一种急性时相反应蛋白，其具有多种生物活性，被认为最敏感的炎症指标之一。CRP由5个非糖基化的亚单位非共价结合，基因位于1号染色体长臂，基因组长2巧kb，有2个外显子，编码2肠个氨基酸残基。CRP主要由肝细胞在IL26、ILZI、T刊1’-Q刺激下合成，炎症局部巨噬细胞也可少量产生。循环中CRP半衰期19h，不耐热，65℃刃而n破坏，不能通过胎盘，在体内分布甚广，除血液外，胸水、腹水、心包液、关节液中均可测出。CRP的主要生物学功能是在Caz小存在下与磷酸胆碱、DNA、组蛋白等结合。CRP可与凋亡细胞膜脂质双层结构破坏时暴露的磷脂或细菌、真菌、寄生虫的细胞壁磷酸胆碱结合，激活补体，调‘理吞噬功能，促使内源性或外源性配休物质的清除[9]。血清CBP在感染发生后5一sh即开始产生，48h达到高峰，高峰值可达正常的数百倍。随着感染控制迅速下降，1周内恢复正常水平。CRP的水平和持续时间与感染程度呈正相关，CRP持续升高或再度升高提示临床应重视病情的变化。炎症性疾病的CRP浓度显著高于非炎症性疾病，炎症急性期显著高于慢性期。这有助于炎症性疾病与非炎症性疾病、炎症急性期与慢性期的鉴别诊断。

ZAS疾病炎性标志物中APRS的作用
2.ISAA的生物标记作用SAA被认为是有多种免疫调节作用的蛋白，其附着于高密度脂蛋白3，联合作用去除组织损伤部位的脂肪微粒，增量调节勃附分子SAA充当趋化性媒介作用于几种炎性细胞，通过抑制促凝血素的合成、血清素的释放、血小板聚集反应，而影响血小板的功能。SAA是有效的中性粒细胞激活剂，增强中性粒细胞的抗菌作用、抑制霉菌感染〔10)。另外，SAA还表现出细胞因子的相似特性，可以诱发ILlb产生，ILI受体拮抗剂和竹吓甲2受体在人巨噬细胞和中性粒细胞的表达。同样，也上调C马十T淋巴细胞分泌干扰素[l〕。SAA能减少金属蛋白酶的产生，引导组织损伤修复。SAA并不是一种简单的炎症标志物，也积极介人疾病的相关过程。
Jung等以As病情活动指标(B副山As测量指数)制定一套自我给药的实施方案来评价疾病的活性程度并检测其急性期反应产物，包括红细胞沉降率、CRP。实验表明，SAA水平升高状态下用BalllAS活动指标对患者过去1周的疲劳、脊柱白细胞介素(intedeukin，IL)一1、IL6、肿瘤坏死因子(加盯幻r。-幽血d，1刊1，)、ILll、干扰素、嗜神经组织因子、白血病抑制因子和制瘤素M等。其中11、n少6和TNF被认为是最重要的促炎因子{3]。糖皮质激素能下调ILI和.州F，也能促进其他炎性介质在肝细胞中的表达。一些转录因子也与细胞因子介导的SAA表达上调有关，如:增强私合蛋白家族、核因子沼家族、IL6核因子和SAA活动抑制因子L4]。最新研究表明，不同因子在急性和慢性炎症的情况下表达不同。增强勃合蛋白、SAA活动抑制因子和核因子妞对SAA的短暂急性期起诱导作用，且SAA活动抑制因子和核因子浦活动是SAA在慢性炎症中持续表达的必需。h圈眺拓等[5l证实，鞘磷醋酶活性协同神经酞胺产物有积极作用于SAA表达通路的ILI途径。肠等[’]发现脂蛋白复合物，极低密度脂蛋白可以刺激5从产物在单核细胞/巨噬细胞通过SAA活动抑制因子与增强钻合蛋白转录因子激活。5从mBNA的稳定和增加翻译的有效性，都认为会影响SAA水平在急性期反应中的表达。控制急性期反应和减少SAA表达可以从通路途径人手。负反馈作用被认为是促炎细胞因子和转录因子存在的主要因素之一，核因子‘B由另外的抑制因子K肠抑制活性表达，限制了核因子‘B的表达活性。另外，不同的磷酸化可能影响一系列重要激酶的信号级联放大效应。特别的细胞因子拮抗剂，如ILI受体拮抗物和可溶的T刊F受体，还有如抗炎因子n月、IL10和转化生长因子b都被认为能抑制急性期的不同分子水平的细胞因子。
1.ZM叫田sMMPs是一种能降解细胞外基质蛋白的蛋白水解酶。在病理性的关节组织损害中被认为是一种重要的表达活性酶，由各种细胞因子和其他蛋白酶水解激活[v]。MMPs可由多种基质细胞和炎性细胞产生，共分为4类:胶原酶类、基质溶解酶类、明胶酶类、膜型MMPs类。胶原酶类主要由成纤维细胞、内皮细胞、破骨细胞、角化细胞、软骨细胞、单核巨噬细胞等产生。基质溶素类主要由各种结缔组织细胞和巨噬细胞产生。明胶酶类，如MMP-9来源于中性粒细胞和巨噬细胞，MMp.2主要由结缔组织细胞产生。膜型Mh1Ps是一种特殊的蛋白酶，主要存在于细胞膜上。
MMPs抑制物是组织中一些调节MMI，活性的抑制分子，由有活性的相关结缔组织分泌叨MP蛋白酶。rIMps能抑制MMI、对结缔组织的降解。现已发现有叨Mr.1、叨Mr.2、Tl扮1，.3、叨MP4共4种，它们有相似的二、三级结构。分为2个功能区，其N端功能区的半肤氨酸残基与MMP的锌离子活性中心结合，其C端功能区与MMP的其他部位结合，形成MMP-TIMP复合体，从而阻断MMP与底物结合，抑制MMP的活性。叨MP-1主要抑制活化的MMP-9和MMP-3;皿MP-2主要抑制MMP-2的活性和抑制细胞增生;TIMr.3诱导细胞死亡。叨Mp，3主要通过减少解聚素金属蛋白酶17的活性来缓解TNF.a的炎性作用。Mal”1”记1等川通过动物实验，经11MI不3免疫的动物和未被”MP-3免疫的动物注人相同抗原，经检测分析发现，在已免疫的动物实验过程注人抗原的初期，血浆中的TNI’-。明显上升，但7一14d后数值又下降到原发水平。这充分证明rI’IMP-3对TNF-。的抑制作用。
对nMr起上调作用的有ILI、叨吓.Q』分6、压10、糖皮质激素、视黄醇衍生物;起下调作用的有TGF.Q。乙u等[s]经流式细胞术发现，CD14奋单核细胞表达的CDI。分子的荧光均值强度在类风湿性关节炎患者外周血强度要高于正常人，而在患者关节液中的表达要高于外周血中强度。免疫组织化学染色分析，CDI。分子与MMP-1相关性共同存在于患者关节液中，经2次荧光检测发现患者关节液中的C玖。分子由C几幸细胞表达。并在体外进行的趋化性检验中发现CD147分子运用肤酞一脯氨酞一顺反异构酶介导单核细胞迁移，在单核细胞和成纤维细胞的联合培养当中，可明显观察到MMp.9或MMr，2其活性和分泌性能显著提高，同时侵袭性细胞数量也增多。当加人CD147的抗体肤时，不仅MM于的产生受到抑制，同时也相应减少了侵袭性细胞数量，证实单核细胞或巨噬细胞表达CDI。分子的增加可能导致MMP的分泌和侵袭性细胞数量增多。
1.3CRPCRP是由肝脏合成的一种急性时相反应蛋白，其具有多种生物活性，被认为最敏感的炎症指标之一。CRP由5个非糖基化的亚单位非共价结合，基因位于1号染色体长臂，基因组长2巧kb，有2个外显子，编码2肠个氨基酸残基。CRP主要由肝细胞在IL26、ILZI、T刊1’-Q刺激下合成，炎症局部巨噬细胞也可少量产生。循环中CRP半衰期19h，不耐热，65℃刃而n破坏，不能通过胎盘，在体内分布甚广，除血液外，胸水、腹水、心包液、关节液中均可测出。CRP的主要生物学功能是在Caz小存在下与磷酸胆碱、DNA、组蛋白等结合。CRP可与凋亡细胞膜脂质双层结构破坏时暴露的磷脂或细菌、真菌、寄生虫的细胞壁磷酸胆碱结合，激活补体，调‘理吞噬功能，促使内源性或外源性配休物质的清除[9]。血清CBP在感染发生后5一sh即开始产生，48h达到高峰，高峰值可达正常的数百倍。随着感染控制迅速下降，1周内恢复正常水平。CRP的水平和持续时间与感染程度呈正相关，CRP持续升高或再度升高提示临床应重视病情的变化。炎症性疾病的CRP浓度显著高于非炎症性疾病，炎症急性期显著高于慢性期。这有助于炎症性疾病与非炎症性疾病、炎症急性期与慢性期的鉴别诊断。

ZAS疾病炎性标志物中APRS的作用
2.ISAA的生物标记作用SAA被认为是有多种免疫调节作用的蛋白，其附着于高密度脂蛋白3，联合作用去除组织损伤部位的脂肪微粒，增量调节勃附分子SAA充当趋化性媒介作用于几种炎性细胞，通过抑制促凝血素的合成、血清素的释放、血小板聚集反应，而影响血小板的功能。SAA是有效的中性粒细胞激活剂，增强中性粒细胞的抗菌作用、抑制霉菌感染〔10)。另外，SAA还表现出细胞因子的相似特性，可以诱发ILlb产生，ILI受体拮抗剂和竹吓甲2受体在人巨噬细胞和中性粒细胞的表达。同样，也上调C马十T淋巴细胞分泌干扰素[l〕。SAA能减少金属蛋白酶的产生，引导组织损伤修复。SAA并不是一种简单的炎症标志物，也积极介人疾病的相关过程。
Jung等以As病情活动指标(B副山As测量指数)制定一套自我给药的实施方案来评价疾病的活性程度并检测其急性期反应产物，包括红细胞沉降率、CRP。实验表明，SAA水平升高状态下用BalllAS活动指标对患者过去1周的疲劳、脊柱

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