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糖尿病慢性并发症发病机制研究进展

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年08月20日

糖尿病(DM)慢性并发症包括微血管病变(糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变)、大血管病变(冠状动脉、脑血管、外周血管)及神经病变。DM慢性并发症发病机制复杂，明确其发病机制对该组疾病的防治有重要意义。Brownlee等于2004年提出DM并发症的统一机制学说(即氧化应激)，认为经典的多元醇途径、糖基化终末产物(AGE)途径、蛋白激酶C(PKC)途径和己糖胺途径均是高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多的结果。现将DM慢性并发症的发病机制分述如下。

I氧化应激
氧化应激是指机体受到各种有害刺激时，体内高活性分子活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基产生过多，其氧化程度超出氧化物清除，使氧化系统和抗氧化系统失衡导致组织损伤。正常情况下，机体可利用抗氧化剂(维生家E、维生索C，微量元素硒、锌等)和抗氧化酶(超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等)清除体内ROS或自由基，使自由基的产生和清除处于动态平衡。高糖情况下，由于抗氧化酶表达受到抑制，糖化氧化反应增加，活性氧物质增多，导致DNA损伤，从而激活多聚ADP一核糖多聚酶，抑制糖酵解的关键酶3一磷酸甘油醛脱氢酶活性，故使糖醉解中间产物显著增多。另外，高糖状态下醛糖还原酶活性增加，多元醇通路激活;磷酸二经丙酮增加，来源于葡萄糖的二脂酸甘油合成激活PKC;6-磷酸果糖增加激活已糖胺途径;丙糖过多转化为终末糖基化产物(AGES)的前体物质甲基乙二醛，进而生成AGES。因此，多元醇,AGE,PKC、己糖胺通路均可引起细胞功能紊乱，导致DM并发症发生。

2经典途径
2.1多元醇途径高糖状态下醛糖还原酶活性增加，多元醇途径激活，可催化细胞内葡萄糖转变为山梨醉。山梨醇的细胞渗透性差，亲水性强，可致细胞水肿变性，造成细胞内环境及代谢紊乱。多元醇途径过度活化还可消耗胞质中的还原型尼克酸胺腺RA吟二核昔酸磷酸及还原型谷脱甘肤，使细胞易受自由基损伤。此外，山梨醇在神经组织细胞内大量积聚，造成神经组织对肌醇摄取减少，最终使N'-K'-ATP酶活性下降，神经细胞生理功能降低，传导速度减慢。2.2AGE途径研究发现，晚期搪基化终产物及其受体(AGE-RAGE)系统能增强氧化应激，激活核转录因子一KB信号途径，刺激产生转化生长因子刚TGF-田、碱性成纤维生长因子、血小板衍化生长因子等，使猫附分子如细胞间猫附分子、血管细胞猫附分子及纤溶酶原活化抑制因子1等基因表达增加，促进细胞增殖，增加血管通透性，引起巨噬细胞迁移，刺激内皮素形成，增加W型胶原、蛋白聚糖及纤维合成，导致细胞外基质扩张、血管基底膜增厚、微血管通透性增加、血流淤滞，甚至微血管闭塞。此外，AGES形成过程中的分子重排、AGE-RAGE相互作用的过程也可通过多种机制使活性氧基团产生增多而参与氧化应激损伤，在DM慢性并发症的发病中起重要作用。
2.3PKC途径PKC属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员。研究证实，PKC不是单一分子的酶，而是一组密切相关、有多种亚型的蛋白质家族，其通过影响血流动力学，增加血管通透性，调节某些生长因子表达，参与细胞增殖过程;降低Na'-K'-ATP酶活性，影响细胞内渗透压、细胞跨膜电位、细胞完整性及多种膜功能而参与DM慢性并发症的发生。
2.4已糖胺途径己糖胺即氨基己糖，细胞内己糖胺通路(HBP)是细胞糖代谢途径之一。高糖状态下葡萄糖HBP激活，可促进纤溶酶原激活物1(PA-1)和TGF-p:转录。据报道，PA-1和TGF-日，在DM微血管病变及神经病变的发生发展中均起重要作用。

3脂代谢紊乱
高脂血症可导致胰岛素抵抗发生，损害胰岛R细胞，直接参与DM的发生发展;高脂可直接损伤系膜及内皮细胞，或通过活化PKC途径及非酶促糖基化途径、多元醇通路促，进TGF-p和肾结缔组织生长因子表达，增加氧自由基产生，在DM微血管病变中发挥重要作用。在DM大血管病变中，慢性高血糖通过多种机制导致血管损害，加速冠心病和其他动脉硬化病变的发生发展，其关键因素之一是血脂异常，表现为甘油三醋、低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低，这些异常构成了一组致动脉粥样硬化及冠心病危险性的血脂谱。
4血液流变学改变
DM的血液流变学改变主要表现为高猫滞综合征(BHS),BHS通过以下方面导致血管病变发生和发展:①血液钻度增高，增加血管壁上的切应力，加速动脉硬化形成;②血液层流变化(轴流消失)，使血小板、单核细胞易在粥样硬化的血管壁损害处聚集和变形，促使血栓形成;③血管硬化和血管自动调节功能障碍时，血液戮度轻度升高即可使血流量明显降低，导致心脑血管发生缺血性改变。5细胞因子、血管活性物质及遗传因素大量证据表明，遗传因素及多种细胞因子、血管活性物质与DM慢性并发症的发生直接相关，如碱性纤维母细胞生长因子、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子及醛糖还原酶基因、血管紧张素转换酶基因、亚甲基四氢叶酸还原酶基因、一氧化氮合酶基因等。上述因素在DM慢性并发症发生及发展中的作用已逐渐成为研究的热点。
总之，DM慢性并发症的发病机制受多种因素影响，随着研究的不断深人，其发病机制将逐渐得到进一步阐明。

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