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克罗恩病长期治疗的临床研究

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年06月10日

有关克罗恩病(CD)的研究报道日益增多，特别是对临床表现和并发症的分析，亦有基础研究报道_1，但关于CD连续治疗、长期随访的观察与评价仍然十分稀少，本文旨在介绍中西医结合三联疗法长期治疗(2．5～7年)CD患者的结果，供同道们参考。

一、资料与方法
1．一般临床资料：本组2o例患者中男13例，女7例，年龄18～72岁，中位年龄34．7岁，其中18～25岁者占40。由于多数患者因重复无效治疗，使病情发展，其肠道病变多较广泛，累及直、乙状结肠者1例，小肠4例，回、结肠8例，结肠5例，全结肠3例。有肛门病变6例(肛旁肿块1例，肛瘘4例，直肠一阴道瘘1例)，医源性小肠一腹壁瘘(外院穿刺引起)1例。患者病程长达25、19和13年各1例，9年3例，7年4例，6年8例，4年2例，平均病程8．4年。治疗和随访2．5～3年4例，3．5～4年14例，5．5年及7年各1例。
2o例中曾行手术治疗7例，其中3例空回肠切除分别为8O、7O和20cm(因外院未作规范药物治疗)，全结肠切除回一直肠吻合1例(因外院肠镜发现多发性结肠息肉误诊溃疡性结肠炎)，另1例切除回盲部及回肠80cm(外院误诊为小肠动一静脉瘘)，这5例均不应手术。另有2例行治疗性切除，其中1例大出血者切除盲肠至降结肠，1例顽固性尿路感染者切除回肠末段80cm和回肠一膀胱瘘(肠段切除也过多)。
2．治疗方法：采取中西医结合三联疗法治疗，即泼尼松10mg，每天3次，硫唑嘌呤50mg，每天1次，中药CD方(徐长卿。。金雀根。马齿苋．；白芨．。丹参。生地榆．炙鳖甲．j桃仁·。汉防己．。炒谷芽)每天2帖。上述3种药物的作用机制几尢参考文献[2]。此外，加服叶酸10mg，每天2次．并停用其他药物。患者需每2～3个月作血常规及肝功能检查1次，每3～4个月复查肠镜1次，直至肠镜缓解为止(一般需3～4个月)．缓解后泼尼松从10mg每天2次减至5mg每天3次．其余不变，稳定数月后再递减至5mg每天2次，服用1～l5年，然后以泼尼松5mg每天1次．硫唑嘌呤50mg每天1次和上述中药维持治疗。肠镜好转但未缓解者仍以泼尼松5mg每天3次和上述中药维持，其余药物照旧。其中3例患者曾用泼尼松治疗半年后减量或停用，导致病情复发而再次治疗。除2例硫唑嘌呤剂量逐步增至每天75mg外，18例均保持每天50mg。
3．统计学分析：本组资料统计学分析采用y检验，P<0．05为差异有统计学意义。
二、结果
经中药CD方治疗后．患者血管通透性很快受遏止，腹泻、便血消失，经观察，该药方治疗多年无不良反应。有2例患者白细胞降至3．5×10。／I．加服利血生后维持于正常水平。有4例肠镜缓解者停服中药改二联治疗，另1例长期单服硫唑嘌呤者，每3个月复诊1次；肠镜好转者每月复诊1次。
所有2o例患者均获临床缓解．其中肠镜+临床缓解12例(60)．肠镜好转8例(40)，后者的肠段留有散在假息肉，但数目较前减少、缩小，部分病例仍有黏膜充血、水肿，个别留有肠段狭窄、扩张，但通畅。纵行溃疡、深溃疡、糜烂、铺路石样黏膜、短段狭窄易于消失。急性活动期假息肉及狭窄常随纵行溃疡、糜烂消失而消失，慢性活动期可几尢假息肉减少、缩小，但仍散在分布于病变肠段。初起的肛旁压痛肿块不需切开，有肛瘘者在三联疗法基础上加用2～3个月的环丙沙星与甲硝唑即可愈合。肠外并发症：有1例病程l3年，在治疗3年后出现黄疸．一谷氨酰转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(AIP)、总胆汁酸均升高，并发原发性硬化性胆管炎，加服熊脱氧胆酸后，上述生化指标均转正常，黄疸也消失。
讨论
按美国学者推荐的治疗方法，开始治疗时泼尼松剂量为每天40～6omg．以后每2周递减5～10mg，临床缓解但未达肠镜缓解者予维持量服用3～6个月停用。复发后再重新按上法治疗。因反复发作，反复激素治疗易致激素抵抗与激素依赖，本组有9例在三联疗法前曾在外院按美国式疗法治疗，复发就诊时肠镜见病变广泛．有纵行溃疡、铺路石样黏膜、黏膜桥、弥散分布的假息肉或小肠多发性狭窄、扩张等。经三联治疗3～5个月，上述大部分病变均可消失．治疗1～15年后，少数患者的病变肠段可遗留散在假息肉。假息肉被认为系活动性溃疡区黏膜再生和肉芽组织再上皮化一。以本人多年临床经验，凡『见假息肉表面仍有充血，活检仍系慢性炎性反应，属于活动性病变；假息肉表面光滑无充血．边缘黏膜也光滑无充血水肿．可视为非活动性静止期。慢性患者经长期治疗可几尢假息肉减少、缩小，但再上皮化的假息肉不可能完全消失。根据经验，初治效果优于复治效果，泼尼松剂量在5mg，每天3次。无诱导缓解作用，只能作维持缓解之用。泼尼松至少需服用1～2年。但以小剂量5mg每天2次或1次为宜。随剂量减少，激素面容、痤疮、紫纹即会消失，紫纹转为白纹。硫唑嘌呤只宜50mg每天1次，仅2例增至75mg，也需长期维持，大于这一剂量易致白细胞减少，会失去以后维持缓解治疗之用。冈外患者身材与体表面积高于周人，应强调指出不宜使用l00mg／d或更大剂量。大多数CD患者有肠壁纤维化，叶l药CD方中有抗纤维化作用，主要是防治肠壁纤维化的发展。有l例肠壁增厚，其食糜通过小肠时问延长，提示肠运动功能减退。我们认为5氨基水杨酸(5-ASA)对小肠CD无效，本组2o例叶l有l2例(6O，4例小肠CD)曾在外院经正规剂量的柳氮磺胺吡啶(SASP)或5-ASA治疗6个月～1年无效，本组l例停用这些药物。
手术：手术指证应限于肠穿孔、完全性肠梗阻、肠癌，而且即使大出血也应先用甲基泼尼松龙或环孢素治疗，CD和溃疡性结肠炎为同，不宜切除大片肠段，很多大出血系肠黏膜糜烂，渗血积累由少至多，仍以保守治疗及输血为宜，因为术前无法估计病变切除范围。未经正规药物治疗即行手术切除8O～100cm肠段是不恰当的，应予避免，外科医师也应有此共识。
用红细胞沉降率、c一反应蛋白评估不能可靠反映疾病活动情况，很多病例在肠镜下可见活动性病变而红细胞沉降率与c一反应蛋白均正常。相反血小板增多(可高达600×l0。)却与疾病活动相吻合(血小板参与炎性反应)。
营养：有2例急性期小肠CD患者行手术治疗，分别切除回肠8Ocm和空、回肠7Ocm，体质量均低于45kg，肠道消化吸收功能受到很大影响，补充营养均未能使体质量增加。虽常有CD患者营养不良的报道，但这2例均与手术切除过多空回肠有关。营养过度亦有害处，有3例年轻患者因高蛋白、高脂肪、高糖饮料及少纤维饮食，肠镜见病变好转很慢且易加重。已知CD病因中的环境因素有食物抗原与细菌抗原，不同饮食可影响肠道菌群。CD患者肠黏膜粘附侵袭性大肠杆菌发生率较高，这也见于切除回肠段的新回肠段，而乳酸杆菌减少，非致病性细菌在有遗传决定免疫失耐受者会趋向于发生慢性肠道炎性反应。CD患者结肠黏膜活检示谷胱甘肽含量低，提示抗氧化能力降低一。益生菌有降低和清除潜在侵袭性致病菌、刺激乳酸杆菌生长、减低各种毒素及突变物以及下调肿瘤坏死因子(TNF)a及白细胞介素一8的作用一。经验中，在急、慢性活动期，给予益生菌无助于改善病变，当肠镜和临床缓解患者病变处于静止期时，给予大剂量益生菌似能增强维持缓解、减少复发，但尚缺大宗病例研究，难以作出正确评估。
预防骨质疏松：CD并发症之一为骨质丢失、骨密度减低，其发生机制与疾病活动相关的炎性反应过程有关，炎性细胞因子的重要性已超过激素。有报道在激素治疗前有3O患者已有骨质丢失，治疗2年后又有3O患者骨质丢失，主要为腰椎与股骨颈。肠道炎症与骨小梁减少有关，用Infliximab治疗临床缓解患者骨密度可见改善，TNFa通过增强核因子一B诱导发生破骨细胞活性，抑制骨母细胞分化，抗TNFa单克隆抗体治疗可降低骨吸收，增加骨生成。阿伦膦酸钠治疗1年可改善腰椎与股骨颈骨密度，但有效性仅限于静止期。年轻患者慢性活动期较长时间使用激素也应检测骨密度，对中、老年服用泼尼松的CD患者每天需补钙600～l000mg及维生素D3。
存在问题：本组中有8例(18～25岁)年轻患者，病情较7例(40～57岁)中年患者为重，这是否与年轻人反应性较强有关?肠镜缓解患者疾病复发时病变仍位于原来部位，为何发生多发性狭窄以小肠CD患者多见?是否与基因有关，抑或是由于小肠有众多的集合淋巴结，反应较强易引发炎性反应与纤维化?
关于CD的长期治疗，国内、外还无一致意见，国外学者提出硫唑嘌呤最多用4年，超此疗效尚难估测，本文叶l有2例已服用5．5年及7年仍有效，提示可更长时期服用。本文中许多见解与欧美学者有很多不同处，愿提供给国内同道们借答。

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