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作者:佚名 来源:本站原创 更新时间:2009年01月23日
乐沙定(又称奥沙利铂，oxaliplatin)是一种3代铂类衍生物，对晚期结肠癌、直肠癌疗效显著，可以与5一氟脲嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)和四氢叶酸钙联合使用，缓解或改善大部分患者的病情，延长其生存期。乐沙定进行化疗时，可出现各种毒副作用,所以预防措施显得尤为重要。
1.血液系统毒性在乐沙定临床试验的最高剂量组中，有贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的散在报道。然而，在临床观察中，乐沙定治疗组与对照组的贫血发生率无显著性差异，提示贫血很可能是患者原有疾病的表现，而非乐沙定所致。在乐沙定单药研究组中，中性粒细胞减少的发生率仅为50A，而且其中75的患者出现的粒细胞减少症可以得到控制。但在乐沙定联合化疗组中，中性粒细胞减少症的发生率则较高，而且在使用5一氟脲嘧啶／四氢叶酸钙方案时特别明显。在应用该方案的临床试验中，治疗组中有41．7％的患者出现3—4级粒细胞减少，而对照组则只有5．39％。在药物持续滴注的患者中，中性粒细胞减少的发生率较高，而在时辰调节式注射后只有2的患者发生3—4级粒细胞减少。以往曾经接受过化疗的患者和初次化疗的患者出现中性粒细胞减少的比例是相似的，没有观察到乐沙定剂量与粒细胞减少的相关性。血小板减少的发生较为罕见，有时可于多个化疗周期后观察到，最常见的仍是1或2级血小板减少。
2.胃肠道毒性恶心和呕吐是许多化疗药物使用后都会出现的副作用。乐沙定所引起的恶心和呕吐常为轻到中度，可通过预防性使用5一羟色胺受体拮抗剂控制。乐沙定在单药治疗晚期结、直肠癌时，有1—2级腹泻的报道。近年的两项有关乐沙定单药治疗和联合化疗的临床试验显示，乐沙定导致的胃肠道副作用明显较5一氟脲嘧啶单药为轻，而且乐沙定与5一氟脲嘧啶联合用药后，两药的胃肠道毒副作用没有相加，仅是略有增多而已。腹泻是胃肠道毒副作用的主要表现，通常因剂量过高或用药时间长而加重。但胃肠道毒副作用很少导致治疗中断。所以，在实际应用中，只有出现严重腹泻后才应减少乐沙定的治疗剂量，一般不必预防用药。
3.神经毒性神经毒性是使用乐沙定时最常发生的剂量限制性毒性。由乐沙定引起的神经毒性症状有两类不同表现：一类是短暂的急性综合征，在用药后短时间内或最初几次用药期间发生；另一类是逐渐发生的剂量累积性感觉神经障碍。
3．1.急性神经毒性表现大约85一959／6的患者在使用乐沙定后出现急性短暂的神经毒性症状，一般表现轻微，多为包括肢体远端和／或口周感觉异常，或感觉麻木，通常几小时或几天内可自行缓解。约1一2的患者可能发生短暂的咽喉部感觉麻木，出现呼吸或吞咽困难症状。这些急性症状可伴有类似“抽搐”或“痉挛”的肌肉收缩，表现为手或脚僵硬，肌肉不能放松，有时可引起颌部肌肉收缩。乐沙定引起的急性神经毒性症状与剂量有关，135mg／m2比85mg／m2更易引发。神经毒性症状的出现与输液速度亦有相关性。已经观察到，输液持续时间从2h增至6h可预防急性假性喉痉挛的发生。
3．2.发性感觉神经毒性表现使用的乐沙定剂量累积到78O一85Omg／m2后，约1O一15的患者逐渐出现迟发性感觉神经毒性症状。这一累积剂量相当于使用乐沙定130mg／m2达6个周期或85mg／m2达9个周期。使用乐沙定后出现的迟发性感觉神经症状类似使用顺铂后出现的神经症状，即最初表现为肢体感觉麻木和感觉异常，随后可发生感觉障碍、感觉协调障碍或出现扣钮扣、书写等精细感觉、运动协调障碍。随着药物累积剂量的增加，神经毒性表现的强度也增大。乐沙定诱发的神经毒性发生率比顺铂低，而且停药后更易于恢复。由于乐沙定神经毒性的独特性，临床为其特别制定了分级标准(见附表)。许多试验评估了3度神经毒性的可逆性，759／6的患者可在治疗终止后3—5个月内恢复至1度以下。与顺铂类似，乐沙定引起的神经毒性不累及运动神经元；与顺铂不同的是，乐沙定很少引起耳毒性。
3．3.乐沙定神经毒性的处理患者和治疗人员必须熟悉乐沙定诱发的神经毒性症状，掌握处理这些症状应采取的方法。应告知患者避免冷刺激，使患者了解急性神经毒性症状是一过性的、短时间的。对患者可能存在的症状应常规询问，如感觉异常的性质(麻木、过敏、疼痛)、部位(肢体、口周)、发作时间(一过性、持续性)、肌肉收缩和无力以及上述症状的严重程度。如有“呼吸困难”或“喉痉挛”时，必须区别与冷刺激相关的症状(如咽喉部麻木)和与冷刺激无关的症状(肌肉收缩)。如果出现第一种情况，将输液时间由2h延长至6h常可预防发作，一般不需要减少治疗剂量。如为后一种情况，则应鉴别有无过敏现象。对于出现神经毒性症状的患者，可以通过减少治疗剂量控制症状。决定减少剂量的因素为：症状是一过性的还是持续性的；有无感觉异常；有无功能障碍。通常剂量减少或停止治疗1个周期后，症状可以得到改善。补充钙剂和镁剂可促进细胞钠通道关闭，减轻乐沙定的刺激效应。
在一项临床研究中，1组转移性结肠癌患者用5-FU／亚叶酸(folinicacid，FA)和乐沙定130g／m2治疗后，有4例出现严重急性神经症状，包括感觉异常(4例)、手或腿痉挛(2例)、喉痉挛(3例)、呼吸困难(1例)，经葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗后症状明显减少。一项在晚期结肠癌患者中预防性使用葡萄糖酸钙和硫酸镁治疗的研究(其抗肿瘤方案包括5一FU／FA和乐沙定)显示，加用钙、镁的患者有27出现神经毒性症状，而对照组(未加用钙、镁)达75％，而且前者接受治疗的时间相对更长。这一结果提示，钙、镁的应用减少了急性神经毒性症状的发生，并降低了其强度，而且有可能减轻累积性神经毒性症状。卡马西平是一种钠通道拮抗剂，对多种神经损伤有治疗作用。在近期的一项乐沙定治疗晚期结肠癌的研究中，35例患者用乐沙定85mg／m2每2周重复1次，同时用5-FU2000mg／m2加FA500mg／m2每周用药1次，连用6周，休2周。在35例患者中，有5例接受卡马西平治疗，初始剂量为1O0—2O0mg／d，逐渐使血药浓度达到4mg／L。结果，未接受卡马西平治疗的患者均出现外周感觉神经毒性症状，而接受治疗者则没有发生上述症状。由于试验观察期短，卡马西平对预防累积性神经毒性的作用还有待观察，但卡马西平作为预防性治疗的作用值得进一步探讨。
4其他副作用临床试验结果表明，即使使用了最高剂量级的乐沙定，也没有出现肾毒性。这种情况被以后的多次试验所证实，在这些研究中，乐沙定治疗组和对照组患者的肾功能异常发生率相近，很少超过5。在中度或重度肾功能不全患者不进行水化的条件下，按照标准剂量使用乐沙定后，没有出现肾功能障碍或副作用增多的报道。药代动力学研究也表明，乐沙定对肾功能正常患者和中度肾功能不全患者具有同样的安全性。乐沙定在肝脏代谢和排泄的量都很小。有关铂类药物超滤清除率与肝功能关系的研究显示，谷丙转氨酶正常与升高的患者，铂类药物的清除率无显著性差异。这一结果提示，肝功能对铂类代谢的影响很小，因此，在临床工作中，有轻微肝功能损害时并不需要调整或减小乐沙定剂量。
综上所述，到目前为止可以确认乐沙定治疗结、直肠癌的安全性，在6个月的疗程内，使用任何推荐剂量都是安全、可行的。临床经验表明，乐沙定与5一氟脲嘧啶的协同治疗作用可使50的晚期结、直肠癌患者病情缓解，而很少有危及生命的毒副作用。脱发是多种化疗药物的毒性作用，对患者的心理有负面影响，而使用乐沙定时很少出现脱发。乐沙定引起的恶心、呕吐通过预先服用止吐药就可得到控制。乐沙定联合5-FU进行化疗可引起血液系统毒性，但很少达到3—4级，也很少导致治疗延迟或终止。与顺铂不同，乐沙定没有肾毒性，因此不必进行水化。乐沙定的累积剂量如果超过7O0—8O0mg／m2。，则需要进行密切的临床监测，通过顺延治疗或调整剂量来预防可能出现的神经毒性。由于乐沙定具有良好的安全性和治疗活性，因而很可能成为晚期结、直肠癌的一线治疗药物，在临床发挥更好的治疗作用。
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