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癫痫的非药物治疗研究现状

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年07月23日

癫痫(Epilepsy，EP)是由多种病因导致以反复发作、突然、暂时性的脑部神经元过度异常放电为生理特征的一种临床综合征川。它是神经系统常见多发病，其病理机理尚未完全明了，目前有细胞膜离子通道改变、神经递质失调、基因表达异常、细胞凋亡、免疫功能异常等多种学说川。EP的治疗主要以抗癫痫药物(AEDs)为主，AED。可使70%一80%的EP病人临床发作得到满意控制，然而长期使用AED。会影响肝肾功能及骨髓的造血机能以及导致认知功能障碍等，使部分患者不能耐受。同时有20%一30%的患者对AED。无效成为难治性EP，需选择癫痫外科手术、迷走神经刺激术等非药物治疗手段，本文就近年来EP的非药物治疗研究现状综述如下。
位(Dipolelocalizatioumethod，DLM)分析方法及脑电影像融合技术使定位更加精确，有报道其准确性相当于MEG。外科手术治疗难治性EP已被公认为行之有效的治疗方法，但由于其对EZ定位要求精确性及手术本身的有创性及可能对语言、运动等重要脑区的损害和认知功能的影响(尤其是当EZ为多源、位置深或位于重要功能区时)，难以被病人和家属所接受，因而限制了其临床应用。
2伽玛刀治疗
1癫痫外科手术治疗
癫痫外科手术治疗主要是针对致痛灶(EpilePtogeni。:ones，Ez)本身和传导通路两种手段。通常根据临床表现、影像学和神经电生理学的检查结果来定位EZ，并选择相宜的手术方式包括EZ切除术、破坏癫痫放电传导通路术、立体定向毁损术、软膜下横切术等。目前认为对Ez的直接切除术效果优于对传导通路的破坏治疗。Ez的精确定位是癫痫外科手术成功的关键，目前采用MRI、MRS、SPECT、PET、MEG等技术可精确定位，但其价格昂贵，在一般医院难以开展，因此EEG仍是基本的定位手段。特别是多导联video一EEG技术的出现结合偶极子定伽玛刀(Gamma一knife，GK)是立体定向放射的一种。立体定向放射包括:单次放射(x刀、伽玛刀、偌力刀、赛博刀、质子刀)、分次立体定向放射(分次x刀、偌力刀、赛博刀、质子刀)与定向间质内放射。在EP治疗方面，目前采用的是单次放射治疗，以GK治疗为多，它是由Barcia一Salorio于1968年首先提出，并在PET定位下对1只癫痫猫的EZ周边区采用10Gy放射剂量的GK治疗，结果发现8只猫癫痫发作停止。1993年他报道了用IDGy的剂量治疗1例EP病人也取得了同样的效果141。其后的系列研究显示了GK对EP的治疗作用。其具体治疗方法除术前EZ定位、靶区确定、剂量选择外同其他一般放射治疗，即采用放射方法聚焦照射“切除”Ez或“毁损”传导结构。近年来GK治疗由动、静脉畸形、海绵状血管瘤等病变引起的继发性EP取得良好效果，但有报道用CK治疗脑动静脉畸形伴有癫痫发作的病人时，早期畸形血管团未消失，但癫痫发作停止或减轻，推测致痛神经元对射线的高度敏感和射线对兴奋性神经递质的抑制是GK的主要抗痛机制。目前研究的热点集中在放射量的选择上，Regis等认为使用10一巧Gy照射剂量可产生抗痛作用而不产生放射性坏死，Jenrow等报道25Gy放射剂量可以减轻或逆转慢性癫痫大鼠模型化学点燃时所引起的颗粒细胞层神经元减少，但18GY时这一效果则不明显。多数学者倾向于低剂量治疗，其最佳剂量有待进一步研究。欧洲多中心采用(24土1)Gy的GK剂量治疗20例颜叶EP患者，结果发作次数明显减少，其中5例出现头痛、恶心、平衡障碍等一过性并发症，9例出现视野部分缺失[，1，GK治疗所共有的放射反应与放射损伤包括从早期的脑水肿、颅内压增高至晚期的放射性坏死、脱髓鞘等。GK为部分EP患者提供了一个新的可供选择的治疗方法，特别是在动静脉畸形合并EP、颜叶EP等治疗方面有较大价值。

3迷走神经刺激术
迷走神经刺激术(vagu，nervestimulation，VNS)是计算机和神经电生理相结合而产生的一种植人式永久性治疗技术。Zabara等1988年报道VNS能终止或减少士的宁及戊四氮诱发实验性癫痫发作，Pen口等首次采用VNS治疗4例难治性复杂部分性发作EP患者，其中2例患者的癫痫发作得到完全控制，1例发作次数减少40%。为综合评价VNS的作用及不同刺激参数对癫痫发作的影响，由全球31个医疗中心组成的VNS研究小组对114例vNS治疗的EP患者进行了随机单盲研究(EO3)结果显示，高频刺激组发作频率降低24.5%，约1乃的患者发作频率降低50%以上;低频刺激组发作频率降低6.1%，只有13%的患者发作频率降低50%。几191年进一步对19例复杂部分发作的EP病人研究(EOS)显示，接受高频刺激的患者癫痫发作频率降低27.9%，而接受低频刺激组平均降低巧.2%(p<0.05)，说明抗痈作用与刺激量相关，也肯定了vNs的治疗作用‘川。声音嘶哑、咳嗽、气喘、胸痛、感觉异常、咽喉疼痛、肌肉疼痛、恶心等为两组试验研究中发现的不良反应。1997年vNS被美国FDA批准为成人和大于12岁的青少年难治性部分发作性EP的辅助疗法，欧共体16国和加拿大、亚洲诸国也先后获准使用这项技术，被认为是一种安全、有效、耐受良好的治疗手段。VNS的抗痈机制可能是直接或通过孤束核及其上行网状系统(被认为癫痫的起始或传播区)影响和抑制投射到中枢神经系统的电活动，调节神经递质和神经肚、调控基因表达、影响脑血流等从而抑制癫痫活动，控制癫痫发作。VNS治疗EP的刺激参数、适应症和禁忌症尚无统一标准，近年来利用脑功能成像技术(PET、SPECT、MRI等)来监测VNS导致的脑功能改变取的一定成果，但因迷走神经刺激器的价格较昂贵，总的费用是普通手术的近十倍从而限制了其临床应用。因此，机制的进一步探讨和技术的开发研究是VNS广泛应用于临床的前提。

4经颅磁刺激技术
经颅磁刺激(Transcranialma，eti。。timulation，TMS)是利用一定的时变磁场在脑内诱发电场，产生感应电流，以此刺激可兴奋组织，影响大脑皮质代谢及电生理活动的一项技术。由Barker于1985年首先创立并对其相关机制进行了研究，因具有无痛、无创、非侵入性、穿透颅骨刺激强度不衰减、可操作性强、安全有效等优点而很快应用于神经精神领域。从20世纪末至今，TMS已应用在神经科学基础和临床研究、疾病诊治等方面，是当今神经科学关注的前沿研究之一。加拿大、丹麦等已把TMS作为抑郁症的常规治疗方法之一。近年实验及临床研究结果显示TMS有潜在抗癫痫作用。TMS刺激模式主要有三种:单脉冲TMS(sTMS)、双脉冲TMS(pTMS)及重复TMS(rTMS)，其中rTMS的特点是其高频、连续刺激能更多地兴奋水平走向的联络神经元，是目前治疗性研究的主要应用模式，其中高频重复经颅磁刺激()SHz)可以瞬时增加大脑皮质兴奋性，而低频重复经颅磁刺激可瞬时抑制大脑皮质兴奋性。Bra-51一Net。对5名难治性EP患者接受一周两次，连续三月的刺激，每次给0.3Hz，5串20个脉冲的95%MT(motorthreshold，运动皮质闭值)，平均日发作频率减少21.8%。对8名皮质畸形导致的难治性EP患者，在皮质畸形处给以0.SHz，60个脉冲的MT，连续刺激巧天，刺激后一月较前发作频率减少57.3%[‘，1。相似的刺激参数下，Daniele等研究两名因单侧额叶皮质发育不良而频繁发作的EP患者，在Ez处刺激后，发作频率和发作程度明显改善。Kinohita等对7名难治性颖叶EP患者每日两次0.gHz、90%MT，每次刺激7分钟，两周后，其复杂部分发作频率和单纯部分发作频率分别减少了35.9%和7.4%〔‘4，。这些研究说明低频rTMs抗癫痫作用是肯定的，其治疗作用可体现在对大脑皮质兴奋性的调控上，从而抑制癫痫的发作。TMS抗癫痫的可能机制如下:①对神经递质及神经肤的调节;②对松果体(PG)的影响，表现在改变PG合成的主要激素褪黑素(MT)的分泌上;③免疫学效应，磁刺激可促进或抑制体内细胞因子的产生，调节免疫细胞活性;④生物学效应，磁刺激可使细胞形态、RNA、蛋白质合成、跨膜转运、酶活性以及生物遗传等产生显著变化。目前研究的热点在最佳刺激参数的选择和安全性上，系列研究报道低频(

5脑深部刺激术
脑深部刺激术(neepbrainstimulation，DBS)是通过在脑的深部特定部位埋置微电极、脑外刺激器、控制、调整刺激的电压、脉宽、频率等参数的方法来进行治疗的一种技术，该技术在治疗运动障碍性疾病和慢性疼痛中已得到广泛应用。Benab记对两例难治性EP病人进行了频率100Hz、刺激60ms的DBS治疗10个月，随访发现癫痫发作较前均降低了80%以上，16个月后仍有60%的降低，治疗中都有良好的耐受性〔‘，]。以后的实验研究和临床观察表明DBS在治疗难治性EP中的作用是肯定的，而且认为其治疗EP的电生理机制是刺激后的抑制作用，特别是抑制基底节的放电传播扩散过程。Kossof等〔”]利用一个皮质电刺激连接一个可进行脑电图分析并进行癫痫预测的装置，根据脑电图来预报癫痫的发生，当出现癫痫波即给予刺激，并不断调整刺激参数，直到癫痫波消失，观察到1例病人在66h中有960次可能发生癫痫的情况，经97.7。的刺激，无临床癫痫发作。DBS治疗EP的有效性取决于定向目标的准确性和合理的刺激参数，研究证实丘脑前核、尾状核、丘脑腹中间核、下丘脑后部、海马等多个刺激靶点对抑制癫痫发作有效，大部分研究以丘脑底核(。ubthalamienucleus，SIN)作为DBS治疗EP的一个候选位点，其定位通过影像学结合微电极记录及电刺激来确定。在刺激参数(强度、脉宽和频率)方面，目前认为刺激频率超过loHZ时才会获得临床症状的改善，具体强度、脉宽因患者和刺激部位而定。DBS创伤性小、可逆、可调整及非毁损性使其容易为医患双方接受，但费用昂贵在一定程度上限制了其临床应用。近年的研究集中在理想刺激靶点、刺激参数、合适电极安置方式的选择上，远期疗效、副作用的观察以及作用机制等有待进一步探讨。

6基因治疗
基因治疗(GenestheraPy，GT)是指通过将人的正常基因或有治疗作用的基因以一定的方式导入患者特定靶细胞来纠正基因的缺陷或通过药物等手段来逆转某些基因发生的改变，以期达到预防或改变疾病状态的治疗方法。2O05年4月，重组人p53基因腺病毒注射液获得了中国食品和药品管理局(SFDA)的认证，成为世界上首个商业用途的基因治疗药物。EP的基因治疗就是针对癫痫的分子病理异常机制，导人外源性治疗基因，使之在脑内持续表达，或移植相应细胞，以控制癫痫发作，恢复正常脑组织结构及神经细胞的功能。实验及临床研究显示40%以上原发性EP病人有基因异常，近40种明确的定位基因被发现。与人类及动物癫痫相关的基因变异已达70余种，140余种单基因遗传性疾病有癫痫发作，100种以上的基因突变与癫痫发作有关，目前已发现巧种EP致病基因，已克隆出6种全身型EP基因。这些基因大多编码的是离子通道蛋白，因此一些学者认为EP是一种“离子通道病。EP的基因治疗研究已经取得了较大成功但尚处于动物实验和初期的临床试验阶段，且存在着治疗靶点选择，基因转移途径，目的基因表达定向，基因表达水平调控，医学伦理等诸多问题。随着EP的分子病理的深人认识、癫痫基因的分离克隆和基因工程技术的完善，基因治疗EP可能发生质的突破。

7针灸疗法
针灸疗法是中国传统医学的一种治疗方法，通过穴位刺激，使中枢神经系统和内分泌体液调节功能紊乱得以恢复。早在两千年前中医就有EP的记载，认为因先天察赋不足或日久损伤气血致肝风内动、脾虚生痰诱发EP。针灸是通过疏通经络而协调脏腑、调畅气血、调和阴阳，从而达到抗痛目的。方法主要包括针刺、灸、埋线等，特别是埋线疗法在EP治疗中得到广泛重视，它是采用一定的埋线工具如埋线针、缝合弯针、腰穿针把羊肠线埋于特定穴位下肌膜层，持续对穴位产生刺激〔川。肠线作为异体蛋白在体内软化、分解、液化和吸收过程可达20天以上，使肌肉合成代谢增高，营养代谢增强，机体应激能力增加，血流量增大，血管通透性和血液循环得到改善达到抗癫痫作用[川。针灸的抗癫痫机制与抑制癫痫放电、调整中枢单胺类与氨基酸类神经递质及其受体、调节海马内cAMP与cGMP含量、增加中枢阿片肤的含量、调控相关基因表达、降低海马内一氧化氮水平等作用有关。刘卫英等综述了近10年来国内针灸治疗癫痫的临床研究进展，选用的方法包括体针、头针、耳针、穴位埋线、灯火灸及综合疗法等，其有效率为89.3%一98.3%，但因缺乏多中心、大样本随机对照研究，且诊疗标准、临床疗效评价、特效穴位选择欠统一，其临床疗效需进一步探讨。

综上，EP的治疗以AED。为主，非药物治疗方法为部分EP患者提供了新的治疗途径，可应用于难治性EP的治疗或作为EP患者的辅助治疗手段，但这些技术在国内开展的尚不平衡，也未制定出统一、规范的临床适应症和禁忌症，有些技术尚不成熟，有效性和安全性有待进一步研究。随着对这些治疗技术的抗痛机制、有效性、安全性的深人研究，有可能对EP的治疗带来新的突破，将提高此类患者的生活质量。

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