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神经生长因子与癫痫的研究进展

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年03月25日

神经生长因子(NGF)是最早发现和最典型的神经营养因子(NTFs)，可促进神经元存活。、刺激胞体和树突的发育及影响神经纤维支配靶区的密度，并有抗细胞凋亡的作用。而癫痫脯组织存在许多解削及生化异常，如海马齿状回苔藓 纤维有芽生现象，在这些部位形成异常的突触，可能对兴奋性后电位起增强作用。研究发现神经营养因子及其受体在 癫痂发作后的病人海马中有较高的表达 ，并有促进苔藓 纤维芽生的作用，神经生长因子NGF这种作用究竟是一种自身的保护作用，还是对癫痂的反复发作起列协同作用，存在着争议，本文就神经生长因子NGF与癫痫的研究进展做如下综述。
一 、神经生长因子NGF的生物学效应 NGF在神经系统的发育过程中起着广泛和重要的作用， 神经生长因子NGF对早期神经细胞发育分化的影响主要表现在：1．促使神经下细胞向神经元分化；2．促进神经于细胞向神经胶质细胞 分化。而神经胶质细胞发育不仅是}中经系统整体发育的一个组战部分，且为神经元的发育提供了不可缺少的环境条件。尽管进入成年期，NGF’、NGF mRNA和NGF受体的水平分布减少，但NGF x寸损伤神经元仍有强大的保 护怍用，利于受损神经元的修复。Feng等。在研究脊髓损伤 的动物模型巾发现，往脊髓损伤成年鼠的脊髓束中注人胎儿 脊髓细胞悬液加NGF或者脑源性神经营养因子(BDNF)处 理过的施旺细胞，损伤鼠的功能恢复较对照组(只单用培养 基)明显，可能tj NGF能促进皮质脊髓束与靶器官建立功能 联系，逆转受损神经元的萎缩，从而增加神经元的存活率，修 复受损神经有关。刘怀军等 探讨NGF对脑出血血肿灶的 神经元和神经胶质细胞的保护作用时发现，立体定向注射神经生长因子NGF入血肿灶，发现NGF早期能够保护神经元，晚期通过促 进神经胶质细胞适度增生、神经纤维生长促进神经功能的修复。Pettigrew等 将NGF阳性细胞移植人大量分泌NGF的 转基 鼠的损伤胼胝体，发现在损伤自质部位神经胶质酸性 蛋白(GFAP)的表达较未转基因组增加，且NGF水平也较对 照组高，在胼胝体有广泛平行的轴突冉生，但并未改变其平 行定位。苏刚等⋯。研究fj体去神经带血管移植肌神经的发育再生中发现NGF对移植肌神经再生有较明显促进作用，对失 神经肌肉有保护作用。NGF是一个多功能生长因子，不仅神经系统分化发育起作用，还可影响非神经系统，如研究发现 NGF可使大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞(PC12)出现神经细胞 样分化。Zhou等 将用GFP标记的PC12细胞移植入鼠脑皮层，发现NGF可以移植入的PCI2细胞分化为成熟的神经 元细胞，并与宿主主要的神经元建立突触联系。
二、生物活性所涉及的信号传导机制 NGF有2种受体：高亲和力受体TrkA(HNGFR—TrkA)和 低亲和力受体p75NTR(LNGFR—p75)。研究发现NGF只有 与其特异受体结合才能发挥生物学效应，当在培养基中加入 NGF时，只有含NGF受体的细胞有突起长出，而把NGF直接 注入细胞浆或胞核内则没有突起长出，也没有特异性酶活性 增加的表现。
1、与TrkA受体的结合TrkA是NGF高亲和受体，Trk 躁癌基因的产物，其与NGF结合后，形成TrkA的二聚体，2个活性位点Y490、Y785磷酸化后，分别通过Ras途径及 PLC途径将信号传到细胞核，前者包括Ras／Pl一3K／PKB途径和Ras．MEK MAPK途径，后者对前者的反应起级联作用。其 中以Ras／PI一3K／PKB为主要途径，最终启动即早基因和延迟 反应基因的转录，发挥生物学效应。研究发现NGF可通过与 受体TrkA的结合，促进癫痫发作时苔藓纤维发芽，而阻断 TrkA，可抑制苔藓纤维发芽。但也有相反研究结论报道。研 究发现NGF和TrkA受体结合后可引起p35表达，从而激活 cDK5l】，而研究发现CDK5是保持成熟神经系统尤其是海 马中神经元具有潜在可塑性功能的关键激酶，且调控神经元 存活的蛋白激酶信号传导途径⋯ ，发现CDK5敲除鼠显示了严重的皮层缺陷，在胚胎早期就死亡了 ，p35／CDK5在轴 突的形成及突触联系中起着重要的指导作用，在神经元的正 常迁移及大脑皮质的形成过程中也起着重要的作用。研究发现在p35基因缺陷导致鼠癫痫发作的模型中，齿状回颗 粒细胞形成异常兴奋性回路。。 ，因此神经生长因子作为一个 重要的亲神经因子是否通过激活p35，进而控制癫痫的反复 发作呢?但也有研究发现可协同激素调整Tau蛋白mRNAs 的表达，在齿状回促进胆碱能神经元轴突发芽，增殖，改变神 经元兴奋性，诱发癫瘌的反复发作 。
2．与p75 受体的结合 神经生长因子NGF的低亲和力受体p75是由400个氨基酸构成的膜蛋白，属于肿瘤坏死因子家族。 对于该受体和NGF结合所起到的生物学存在这二种相反的 观点。一是认为NGF可通过075 途径诱导神经细胞凋亡。 075 似乎起着配体控制的凋亡前受体作用，这种级联信号 是否使p75NT 促进凋亡的机制还不是很明确，但可能通过激 活神经磷脂酶，c—Jun N一端的激酶和p53，从而导致神经酰胺 的增加，引起细胞凋亡，现有研究发现神经营养因子受体干 扰因子NRIF(NRIF)在p75 介导的细胞凋亡途径中起着必 要的作用¨ 。Li等 研究发现抑制苔藓纤维发芽不仅可通 过阻断TrkA，同样可通过阻断p75 ，NGF可能也通过 p75 途经参与点燃引起的苔藓纤维发芽。Pedraza等 在 研究老年病时，同样发现NGF前体可增强p75介导的神经元 的凋亡。另一种相反的观点是LNGFR一075可增加TrkA酪氨 酸激酶活力，从而产生信号传递，最终提高自由基清除剂如 过氧化物酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶等活性，稳 定细胞内Na ／K 比、改变兴奋性氨基酸(EAAs)受体NMDA 对EAAs的反应性，缓解EAAs的毒性，保持细胞内ca“水平 的稳定。
三、神经生长因子NGF与癫痫的关系 Hagihara等 报道癫痫发作可诱导癫痫动物脑内NGF、 BDNF、表皮生长因子(EGF)和成纤维细胞生长因子(FGF-2) 的表达增加，同时伴NT一3表达降低。反复痫性发作可诱导 NGF表达水平迅速而短暂提高，作为一种内源性保护，可起 到保护神经元、防止凋亡的作用。研究显示，癫痫发作时 NGF在海马、杏仁核等处水平升高，可能参与异常轴突生长 和突触的重建，从而成为癫痫反复发作的病理学基础。
1．NGF的保护作用 癫痫致神经细胞的坏死、丢失，是 癫痫发作的结果，也是癫痫频发和难治的原因，更是癫痫导 致记忆力下降、智能和精神障碍及痴呆等原因 。减少癫痫 后神经损伤及对抗癫痫后神经细胞凋亡是减少癫痫后脑损 伤和癫痫反复发作的一种新途径。NGF作为一种重要的中 枢神经系统中的营养物质，不仅有利于受损神经元的修复， 还具有抑制神经细胞凋亡作用。Zassler等 在老年病研究 中发现，如果移植能分泌NGF的单核细胞于鼠模型脑内，可 中和N一甲基一D一天冬氨酸(NMDA)导致的胆碱能神经元凋亡。刘冰等 研究发现NGF组与未给药组相比，癫痫的 发作形式及持续时间均无明显差异，但各相应时间点海马 CA1凋亡细胞显著减少，提示了NGF对癫痫神经细胞凋亡有抑制作用。神经节苷脂(GM )在神经细胞分化、发育、神经 组织的损伤修复、神经元的可塑性及突触传递等方面起着极 为重要的作用。外源性予GM 能促进神经轴索的生长，激活 NGF，抑制兴奋性毒性产物对神经元的损害，促进受损神经 元的结构和功能恢复等 。张强等 在研究外源性GM 对癫痫大鼠脑损伤的保护作用时，通过免疫组织化学发现，癫痫鼠在其海马、额叶有较多的NGF阳性神经细胞表达，而 未致痫鼠偶有NGF阳性细胞表达，提示NGF参与GM 对癫 痫脑损伤的保护作用。研究发现NGF和相应受体结合后可引起p35表达，Wenzel等 在研究p35．／．鼠海马切片时观察 到，高比例异常的齿状回颗粒细胞迁移到门区和分子层，发展为迷乱的轴树突形态，这种现象与体内p35敲除鼠的异常 形态学结构非常相似。同样，Patel等 研究细胞外的电生 理分析发现p35-／一鼠齿状回颗粒细胞较对照组表现出对荷包牡丹碱所致兴奋性的易感性，且有一个显著的特点是齿状 回观察到的结构异常在p35-／一动物模型表现和许多中间颞 叶癫痫动物模型、颞叶癫痫病人的病理组织中有着惊人的相似。因此p35基因的表达是否具有抗癫痫作用还需深入研 究。由于癫痫及大多数抗癫痫药物对认知功能有不利的影 响，因此有些学者主张脑保护剂与抗癫痫药联合治疗癫痫。在国内很早就有用外源性补充NGF减轻癫痫及抗癫痫药物 对儿童认知功能不利影响的报道，临床发现抗癫痫药物加用 NGF除可有效减少发作频度外，对行为、语言表达能力及生活能力等都有明显的改善作用，从临床上验证了NGF对癫痫 脑有保护作用。
2．癫痈治疗应用NGF存在的争议尽管NGF是神经系 统中最重要的生物活性因子之一，人们试图利用NGF的特异 生物活性与抗癫痫药物联合治疗癫痫及癫痫对脯功能的损 害，但正如上所述，也有研究提出质疑，一些研究发现NGF町 能有致痫的作用，参与癫痫的反复发作。赵小林等 在研究 NGF对戊四氮诱导的大鼠癫痫的实验中发现，NGF对戊四氮 有同化作用，可缩短大鼠癫痢潜伏期，使发作次数增多，致痫 鼠病死率明显提高。在动物癫痫点燃模型中，通过抑制Trk A受体，而不是抑制p75受体，可引起苔状纤维的减少，从而延迟点燃发作。现有观点认为癫痫发作引起的苔藓纤维 发芽是神经细胞激活和激活的生长因子水平上调联合起作 用，而不是单一由于细胞丢失，造成癫痫脑神经结构和功能的重塑。Shetty等在红藻氨酸(KA)致鼠颞叶癫痫模型 中，用ELISA检测NGF水平，发现致痂鼠NGF的水平较对照 组从第4天开始上升，45、120 d仍维持在较高水平，在损伤 海马区苔藓纤维发芽正好也发生在45—120 d，提示了苔藓 纤维发芽和NGF水平的提高存在一定的关系，但苔藓纤维发 芽的程度与NGF水平的提高是否成正比，目前还未见报道。同时有研究也发现癫痫发作可以增加皮质和海马区NGF mRNA表达和NGF蛋白水平。进一步研究发现阻断NGF活 性可延迟杏仁核点燃的癫痫发作，而且还可抑制苔藓纤维发芽。提示NGF似乎参与癫痫的反复发作。有证据表明癫痫 发作时神经元活动的高水平与基因的表达水平有关，如癫痫 发作可导致即早基因的转录，Rakhade等 在l7例新皮质 癫痫病人中，无论病理改变如何，用RT—PCR和免疫组织化学 的方法，都可发现即刻早期基因如EGR一1、EGR 2、c—f(】s等的表达。2例癫痫局部发作间的痫样放电频率与这些基因的表 达有关，提示这些基因受到癫痫活动水平的调控或者起到维 持癫痫活动的作用，并伴齿状回颗粒细胞神经营养因子、其受体及轴突生长相关蛋白的编码。但是也有研究发现胶质 细胞的适度增生能够通过分泌生物活性物质，如NGF、 BFGF、IL-5等，缓解兴奋性氨基酸的释放，对K 的缓冲作用等，保护神经元，增进突触联系，从而有效促进神经功能的修复。
综上所述，神经生长因子NGF对癫痫脑的作用可能涉及多个途径， 神经生长因子NGF对癫痫脑起正性还是负性作用，神经生长因子NGF对癫痫脑涉及的信号传导机制等，还有待于进一步研究。

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