免疫抑制剂研究新进展

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年04月01日

[摘要]　免疫抑制剂在器官移植中起着极其重要的作用。由于众多高效、低毒免疫抑制剂的开发应用,使近年来器官移植的成功率大大提高。综述了已在临床使用或处于临床研究的霉酚酸酯、他克莫司、西罗莫司、咪唑立宾、人源化单克隆抗体、ＦＴＹ720等新免疫抑制剂的作用机制、临床用途及不良反应等情况,给临床合理用药提供帮助。
[关键词]　免疫抑制剂;器官移植;霉酚酸酯;他克莫司;西罗莫司;咪唑立宾;人源化单克隆抗体;ＦＴＹ720
免疫抑制剂在器官移植排斥反应的预防和治疗中有极其重要的作用。自20世纪70年代环孢素Ａ(ＣｓＡ)用于临床以来,器官移植的成功率大大提高,但探求新的、安全有效的免疫抑制剂的工作一直在继续。现将20世纪90年代以来已用于临床的新免疫抑制剂和处于临床试验阶段中有前景的免疫抑制新药做一介绍。
1        霉酚酸酯(mycophenolatemofetil,ＭＭＦ,ＲＳ 61443)
霉酚酸酯是由美国Syntex公司的Nelson合成的,商品名为骁悉(Cellcept)。此药中的活性成分为霉酚酸(ＭＰＡ),霉酚酸酯是霉酚酸的2 乙基酯类衍生物,具有较强的免疫抑制作用。
骁悉在体内快速水解为霉酚酸,高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶,抑制Ｔ细胞、Ｂ细胞中嘌呤的经典合成,还通过直接抑制Ｂ细胞增殖来抑制抗体形成[1]。
1996年,欧洲、加拿大、澳洲多中心双盲随机临床试验[2]表明:骁悉+泼尼松+ＣｓＡ组与硫唑嘌呤+泼尼松+ＣｓＡ组比较,骁悉组使肾移植急性排斥发生率降低近50%,并显著降低肾移植的失败率。在美国进行的临床试验发现,骁悉可逆转常规免疫抑制治疗无效的血管性排斥,从而避免移植肾失功[3]。骁悉替代硫唑嘌呤与激素联合用药可预防或治疗同种肾、肝及心脏移植物排斥反应。受者都能耐受,未见器官毒性[4]。
骁悉应在移植术前数小时及移植后72ｈ内空腹服用,标准剂量是1ｇ,ｂｉｄ。口服后1ｈ血药浓度达峰值,半衰期为12ｈ,生物利用度约为90%[5]。最常见的不良反应是胃肠道反应,有时也可能出现白细胞减少症或增加某些类型感染的发生率。
ＥＲＬ080Ａ是霉酚酸酯的肠衣制剂。它可减轻消化道不良反应,在某种程度上还可以减少药物用量[5]。
2  他克莫司(tacrolimus,ＦＫ506)
1984年,Fujisawa公司从筑波链霉菌的发酵液中分离得到一种新免疫抑制剂。当时实验命名为ＦＫ506,后正式命名他克莫司,商品名为普乐可复(Prograf)。虽然其结构与ＣｓＡ迥然不同,但其免疫抑制特性与ＣｓＡ类似而且效率更强。它的出现,是器官移植的又一重要进展。
他克莫司进入细胞后先与受体蛋白ＦＫＢＰ12结合为ＦＫ506 ＦＫＢＰ12,此复合物再与钙调磷酸酶高亲和性结合并抑制其活性,最终抑制ＩＬ 2的转录,阻断Ｃａ2+依赖性Ｔ细胞的活化途径,Ｔ细胞因而受到抑制[6],从而发挥强大的免疫抑制作用。
 美国多中心肝脏和肾脏研究[7,8]显示:他克莫司较ＣｓＡ在肝移植方面有明显优势,可显著降低急性、耐激素 难治性排斥和慢排的发生。在肾移植方面,他克莫司也较ＣｓＡ更明显降低急性排斥和耐激素急性排斥,移植肾失功情况较少,而不良反应及感染发生率并未增加。
他克莫司一般是口服给药,很少需静脉用药,必要时可鼻胃管给药,主要在小肠吸收,一般全血或血浆浓度在0.5～6ｈ达峰,口服生物利用度约25%[9]。他克莫司的血药浓度可用ＭＥＩＡ法监测,其适宜范围为:术后1个月:(13.0±2.1)μｇ·Ｌ-1,2～3个月:(9.4±1.6)μｇ·Ｌ-1,3个月后:(6.5±1.3)μｇ·Ｌ-1[10]。他克莫司的代谢主要通过Ｐ450酶,凡能抑制该酶活性的药物都可能减少他克莫司的代谢,导致血药浓度增高;反之增加该酶活性的药物均引起他克莫司代谢增加,血药浓度减低。
他克莫司与ＣｓＡ相比,最大的优势是肝脏毒性小,特别适用于肝功能异常的移植患者以及ＣｓＡ中毒时的转换治疗和难治性排斥反应[7]。他克莫司的主要不良反应是神经毒性、糖耐量降低和肾功能减退,一般减少剂量后,症状可以缓解。
3西罗莫司(sirolimus,ＳＲＬ,rapamune,雷帕霉素)
西罗莫司是由潮链霉菌属产生的大环内酯类抗生素。1989年Morris等首次将其用于抗移植物排斥反应,1999年应用于临床。西罗莫司结构与他克莫司相似,但作用机制不同。西罗莫司与ＦＫＢＰ结合为Sirolimus ＦＫＢＰ,但此复合物不阻滞钙神经蛋白,而是抑制靶蛋白ＴＯＲ,从而减少细胞周期中Ｇ1相向Ｓ相的转化,阻止Ｔ细胞增殖[11]。
西罗莫司与ＣｓＡ在体内外均显示出良好的协同作用,临床试验表明,西罗莫司与ＣｓＡ和激素合用比硫唑嘌呤+ＣｓＡ+激素更能有效地预防移植排斥反应,减少急性排斥反应的发生[12]。西罗莫司未与骁悉进行严格对比,整体上它的免疫抑制能力及由此带来的毒性都大于骁悉。西罗莫司与他克莫司之间的相互作用尚未经深入研究。
西罗莫司推荐剂量为2ｍｇ·ｄ-1,在服用ＣｓＡ后4ｈ使用。在治疗后的ｄ1给予一个负荷剂量6ｍｇ,用药后1～2ｈ达峰,肝内代谢,半衰期约60ｈ。常量应用时一般无需监测血药浓度,影响胆汁和使胃肠功能失调的药物影响西罗莫司的口服吸收,与Ｐ450系统有关的肝酶抑制剂或促进剂也会影响西罗莫司的代谢。
西罗莫司有肾小管毒性,还可造成高胆固醇血症和高甘油三酯血症。另外,西罗莫司还可造成血小板、白细胞减少现象,但减量可使这些不良反应明显减轻[13]。ＳＤＺＲＡＤ是西罗莫司的衍生物。
ＳＤＺＲＡＤ的第40位有一个羟乙基链,能增强该分子的极性,从而提高了口服的生物利用度,并且ＳＤＺＲＡＤ可以与ＣｓＡ同时给药,因它的半衰期比西罗莫司短,Ⅲ期试验将它与由ＣｓＡ、激素和骁悉构成的标准方案进行比较,已取得一定进展[5]。
4咪唑立宾(mizoribine,ＭＺ,bredinin,布累迪宁)
咪唑立宾是日本旭化成从土壤霉菌Eupenicil  lium brefeldianum 的培养滤液中获得的咪唑类抗生素。作为免疫抑制剂,1991年12月起在日本临床肾移植中应用。日本许多临床移植中心已将咪唑立宾作为肾移植后的常规免疫抑制药物。我国近年也将其作为肾移植抗排斥药用于临床。
咪唑立宾进入机体后在腺苷激酶的作用下成为一磷酸化的活性物质,通过抑制ＩＭＰ脱氢酶和ＧＭＰ合成酶而影响ＧＭＰ合成,从而进一步抑制免疫细胞的淋巴细胞增殖和抑制抗体的产生。在动物实验[14]中,单一使用咪唑立宾的效果不太好,但与小剂量ＣｓＡ或他克莫司联用,却能显著延长肝肾等移植物的存活。布累迪宁通常初始量为2～3ｍｇ·ｋｇ-1·ｄ-1,维持量为1～3ｍｇ·ｋｇ-1·ｄ-1,口服后2ｈ达峰,血中半衰期为2.2ｈ,6ｈ内尿排泄率约为80%,肾功能不良时应调整药物剂量。
咪唑立宾与同类药物硫唑嘌呤相比,肝毒性和骨髓抑制作用要小[15],它的主要不良反应是胃肠道反应、血液系统障碍和过敏症状,偶见骨髓功能抑制和急性肾功能衰竭。
5人源性单克隆抗
达克力莫(daclizumb)和巴斯力莫(basilimab)是近2年才上市的基因工程重组技术制备的人源性抗体,其中达克力莫90%为人ＩｇＧ1,10%为鼠源性。商品名为赛尼哌(Zenapax);巴斯力莫则是75%的人源性和25%的鼠源性的嵌合蛋白。二者均可特异性地与激活态的Ｔ淋巴细胞ＩＬ 2受体上Ｔａｃ ＣＤ25亚单位结合从而对Ｔ淋巴细胞的增殖产生竞争性的阻断作用[16,17]。巴斯力莫与ＩＬ 2的亲和力比达克力莫稍强,但这对临床疗效的影响甚微,只是应用剂量达克力莫稍高于巴斯力莫。这种抗体在人体内半衰期和不良反应优于传统的单克隆抗体,疗效更好,已成功地用于预防肾移植后的急性排斥反应[18,19]。临床上多将人源性抗 ＴＡＣ单克隆抗体加入三联和二联免疫抑制方案中,肾移植术后早期应用。
巴斯力莫和达克力莫的半衰期均较长,给药间隔时间可以稍长。巴斯力莫通常2次静脉给药(20ｍｇ),第1次在术前,第2次在术后ｄ4给药,可使ＩＬ 2受体位点饱和并维持约30～45ｄ。达克力莫则需5次给药,每次1ｍｇ·ｋｇ-1,从术前开始给药,每隔2周1次,使ＩＬ 2受体饱和并持续12周。两药均有不良反应少的优点。由于它们所具有的人源性特点,过敏反应和首剂反应极少发生。同时不增加和使用免疫抑制剂相关的毒副作用的类型发生率和严重程度。
ＨｕＭ291是ＯＫＴ3的人源化产物。由于它不会诱导细胞因子释放,所以它的疗效与ＯＫＴ3相同而毒性比ＯＫＴ3低[20]。此药尚处于临床试验阶段。
6 ＦＴＹ720
ＦＴＹ720是一种新合成的免疫抑制剂,目前处于Ⅱ期临床试验阶段。它是将冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的成分ＬＳＰ 1进行结构改造而成。该药药理作用独特,既可减少外周血中的Ｔ细胞和Ｂ细胞,又可增加淋巴结及肠道集合淋巴结中的淋巴细胞数(后者的这种细胞重新定位称为归巢现象)[21]。由于归巢现象的发生,淋巴细胞进入同种异体移植物受到抑制,而外周淋巴细胞持续减少。但免疫记忆并未受损,粒细胞数量及功能也不受影响。
ＦＴＹ720能加强ＣｓＡ的免疫抑制作用,二者联用时,ＣｓＡ的剂量只需达到亚临床剂量(3ｍｇ·ｋｇ-1)就可以达到满意的合疗效果[22],从而可减轻ＣｓＡ所可能引起的肝、肾毒性。
对器官衰竭患者而言,器官移植已基本成了一种常规救治手段。高效、低毒、低价的新免疫抑制剂的开发和应用,必将对器官移植起重要的推动作用,也将给众多器官移植患者带来福音。

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