肾移植术后普乐可复替换环孢素A的临床研究

自环孢素A(CyclosporinA，CsA)应用于临床以来，显著地提高了肾移植的存活率，大大降低了排斥反应的发生率，但随之而来的问题是CsA的肝肾毒性发生率大大增加；同时考虑到患者的个体差异，有些患者对环孢素CsA不敏感，时常发生排斥反应，则会影响移植肾的长期存活。另外，有些患者CsA副作用(如牙龈增生)比较严重，严熏影响生活质量。在这种情况下，我们对39例术后患者适当的用普乐可复(FK506)替换环孢素CsA治疗收到了意想不到的效果，现报告如下。对象与方法

1临床资料
①环孢素CsA肝肾中毒组：17例，其中男13例，女4例，年龄25～57岁。肾移植后3～5个月6例，6个月至1年8例，2～3年1例，4～6年2例，2例术前患有丙型肝炎。②环孢素csA不敏感组：11例，其中男9例，女2例。年龄21～46岁。肾移植后0～3个月6例，3～6月3例，6月至1年2例。⑧CsA牙龈增生组：4例，均为男性，年龄37~62岁；肾移植后6月至1年1例，2～3年2例，6年1例。其中1例因为齿龈严重增生而行手术治疗。④慢性移植物肾病组：7例，其中男6例，女1例；肾移植后1年1例，2～3年2例，3～5年4例。术后全部应用三联疗法：CsA+硫唑嘌呤(Aza)或霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)。

2环孢素CsA肝肾中毒标准①术前肝功能正常，服用cSA后出现胆红索和转氨酶升高，全身乏力，巩膜及全身皮肤黄染；②CsA浓度高于正常值，临床表现有高钾、高氯血症，伴血压增高；⑧尿量明显减少，血肌酐(Cr)升高；④彩色B超检鸯无排斥反应表现。

3环孢素csA不敏感标准①移植术后早期激素冲击后肾功能恢复正常，加用CsA后经常出现排斥反应，经增加CsA剂量肾功仍无改善，伴随CsA中毒症状；②大剂量激素冲击后肾功恢复，激素停用后CsA常规使用肾功反弹。
4环孢素csA明显牙龈增生入选标准①术后应用CsA}②齿龈明显增生严熏影响生活；③排除其他药物副作用。
5慢性移植物肾病诊断标准①肾移植术后超过6月；②进行性肾功能减退，血肌酐(cr)升高，多次复查尿中出现蛋白；③进行性贫血；④活检病理诊断为慢性移植物肾病。

6普乐可复(FK506)用药方法及疗效标准拟准备改换普乐可复(FK506)。患者，停用CsA，服用普乐可复(FK506)术后1年肾移植患者的起始量每天0．1～O．15mg／kg，1年以后起始量每天0．07～0．O8mg／kg。FK5。6血药浓度；6月内10～15~g／L，6月至1年5-lOvg／I，1年后5vg／L左右。对于环孢素CsA肝肾中毒的患者，在改换FK。。的同时静滴强力宁40mg每日2次，甘利欣150mg，每日2次及思美泰等护肝药物；对于CsA不敏感和明显牙龈增生的患者，直接改用FK。。。对于慢性排斥反应的患者，先试行大剂量激素冲击治疗，再停用环孢素CsA而增加MMF剂量，观察一段时间后确诊肾功能无改善，即改用普乐可复(FK506)。改药后2周判断疗效结果。治愈标准：全身症状消失，胆红素及转氨酶正常，尿量及cr恢复正常，牙龈萎缩或增生减缓；对于慢性移植物肾病的患者，肾功能有所改善或维持稳定在一定水平，而不进行性加重。

结果
由环孢素CsA改用普乐可复(FK506)后，环孢素CsA肝肾中毒组中16例分别在1o～32d肝肾功能恢复正常，血总胆红素由67．2士9．8／2mol／L下降至11．9±2．12／~mol／L，P<0．05；直接胆红素由33．6土8．2~mol／L下降至2．2±0．73t~mol／I，P<O．05l间接胆红素由34．8土9．4~mol／L下降至9．1士1．74／~mol／L，P<0．05；血清谷丙转氨酶(ALT)从321．2士5．65~mol／L下降至34．4土7．7timol／L，P<0．05。仅1例经改用FK湖后血清总胆红素仍在37-．-．49~moI／I，Cr620~780／~mol／L，病情逐渐加重，经治疗无效死亡。改用FK。。后5例血糖升高，分别为8．1、9．3、11．2mmol／L，经减量和口服降糖药物恢复正常。环孢素CsA不敏感组8例分别在11～56d肾功能恢复正常，Cr由376±23mmol／L下降至101士9mmol／L，P<0．05，尿量正常，全身症状得到改善。另外3例经改用普乐可复(FK506)后肾功能仍无改善，其中1例因为大剂量激素反复冲击而致肺部严重感染，呼吸衰竭而死亡；2例肾功能呈进行性损害过程。环孢素CsA牙龈增生组4例在环孢素CsA改用普乐可复(FK506)后，齿龈增生均有不同程度的改善，3例患者牙龈基本恢复正常，I例经口腔手术治疗并换用FK螂后，牙龈再无增生。慢性移植物肾病组2例在CsA改用FK。后，Cr由431土13mmol／L下降至198士28mmol／L，并稳定在这一水平，已观察15个月；其余5例肾功能进行性加重，3例恢复血液透析等待再次移植，2例死亡。

讨论
自环孢素CsA应用于临床以来，移植患者的人／肾存活率得到了显著的提高，可以说环孢素CsA的应用具有划时代的意义；然而，随之而来的是CsA的不良反应日益受到人们的重视，尤其是CsA肝肾毒性的发病率较高，在FK。应用于临床以前，曾有因为CsA肝毒性丽致重度肝损害死亡的患者；而随着应用环孢素CsA时间的延长，人们发现由于移植肾纤维化而致肾脏进行性损害以及严重齿龈增生的患者日渐增多。另外，一个值得重视的现象是：有些患者对于CsA不太敏感，在应用CsA期间多次发生排斥反应，且与CsA的剂量无关，对此目前尚缺乏有效的临床治疗手段L5。。。普乐可复(FK506)。是日本学者于1984年自土壤真菌“筑波链霉菌”(Streptomycestsukbaensis)的肉汤发酵物中提取的大环内酯物虽然结构与环孢素八迥然不同，但其免疫抑制特性与CsA类似而且效力更强。随着FK。应用于临床，人们发现：FK含有一个23环的大环内酯结构，防止排斥反应的有效剂量不到CsA的1／10～1／lO0而抗排斥效力却是CsA的1O～100倍；分子式为CH。NO。HzO分子量为822D。具有高度脂溶性。水溶性极低。因普乐可复(FK506)。难溶于水，不易通过胃肠吸收，为了增加其肠管吸收，常用羟脯氨酸甲基纤维素制备成固体分散状临床应用。机体对FK。的主要吸收部位在空肠和回肠，肾移植患者口服普乐可复(FK506)后+血药浓度达峰时间为0．5～8h，平均1．5h。口服FKso。生物利用度范围为4～93，平均为21。FKso。在体内分布广泛，进人体内后大部分分布于血液之外的组织中，半衰期变化范围较大，可达4~--41h，一般口服药物后3d达稳态血浓度。FKsoe主要是由肝脏细胞色素酶P。3A同功酶在12、13、15、31位发生去甲基和羟基化来完成其代谢的，产生至少有15种代谢产物。主要产物为无活性13—0一去甲基普乐可复(FK506)和有药理活性的31—0一去甲基普乐可复(FK506)。肝功能正常患者，代谢产物在循环中可占药物总浓度的2O～3O％。普乐可复(FK506)经胆汁和尿排泄，动物实验表明，主要排泄通道为胆汁，而由肾脏排泄不到1，尿中的主要形式为脱甲基产物。

同普乐可复(FK506)一样，环孢素CsA的物理特性为亲脂性，易溶于生物膜及各种脂质，在肝细胞内环孢素CsA主要位于生物膜上发挥药理及毒性作用。环孢素CsA肝肾中毒的主要临床表现为全身乏力，尿量减少，巩膜黄染，实验室检查胆红素增高，随着病情发展，AI．T可持续升高，同时可发生低蛋白血症，Cr升高；且CsA肝肾中毒症状均与用药剂量有关。因此监测血药浓度非常重要。有些患者很长时间不测CsA血药浓度。当出现临床症状时，已为时太晚。从目前的研究结果[1]，CsA肝肾中毒组17例中有16例病人肝肾功能得到了不同程度的改善，因而我们认为，尽管FK具有肝肾毒性，但较CsA的肝肾毒性要小的多，它不是一种可导致肾细胞坏死和急性肾功能衰竭的典型肾毒性药物，并且无应用csA出现的肾毒性模式。至少使用FK替换环孢素csA针对肝肾毒性，其安全性要大的多；因环孢素CsA而致肾功能恶化者，使用普乐可复(FK506)治疗肾功能可获得改善。

在环孢素CsA不敏感组的11例患者中有8例在普乐可复(FK506)替换后肾功能得到恢复，我们认为CsA治疗期间发生急性排斥反应原因可能是：原来被CsA抑制的淋巴细胞发生变异后逃避抑制，使一些细胞克隆增殖，从而产生对CsA的耐受；或是由于个体差异，在不明机制的作用下，机体的药代动力学发生变化，导致急性排斥反应的发生。而普乐可复(FK506)作用谱比csA宽且免疫抑制强度约为CsA的10-100倍，故可替代治疗移植肾急性排斥反应。

针对环孢素CsA明显牙龈增生组和慢性移植物肾病组的病人，4例明显牙龈增生的患者在普乐可复(FK506)替换后均得到治愈；而7例慢性移植物肾病的病人也有2例肾功能保持稳定。我们认为这与CsA和FKso两者的作用机制有关，与环孢素csA不同的是，FK5o6可干扰转化生长因子既(Transforminggrowthfactor—p，TGF—p)的表达。TGF—p可促进纤维蛋白形成和平滑肌细胞增生。而这些都与移植物慢性排斥反应密切相关。普乐可复(FK506)与TGF一既受体具有相同的结合部位，即FKBP。。FK。。。可选择性阻断TGF—p受体，从而干扰TGF一既的表达。而CsA无此作用，体内外试验表明，csA是强的TGF—p促进剂，可诱导TGF—pl产生和促进其与TGF—p受体的结合叫]。
目前认为普乐可复(FK506)延缓慢性移植肾肾病肾功能衰竭进程的机制可能有以下几个方面：(1)环孢素A未能抑制任何导致慢性排斥的因素，长期使用可导致高血压和高血脂，增加心血管并发症的发生率，切换成普乐可复(FK506)后，很可能解除了CsA潜在的毒副作用，从而更好地维持或改善肾小球滤过率。(2)动物试验表明，FK。。对细胞因子及其生长因子的作用不同于CsA，CsA和FK。对m一2及其受体IL·2R、IL一4、IL一6和IL一1o有很强的抑制作用，但FK跏对IL一1O的抑制作用比CsA更强。(3)纤维化是实质器官慢性排斥的共同特点，参与纤维化最重要的细胞因子是TGF—p，FK湖与TGF一既受体具有相同的结合部位，即FKBP，。。推测FK；。通过竞争结合而干扰TGF一既的表达，而CsA无此作用。体内外试验表明，CsA是强的TGF—p促进剂，可诱导TGF—J3l产生和促进其与TGF—p受体结合[3’8~10]。虽然我们对39例临床使用CsA出现问题的患者改用FK。。。后有一定的临床收获，但并不能说凡是CsA出现问题的患者均改用普乐可复(FK506)具体问题具体分析[1]。大剂量的FK5o6仍能造成肝肾毒性、高血糖等并发症，应引起重视，不能一概而论。在治疗中主要的临床体会是：①选择合适的病例，尽量明确诊断，如前所述。②需要改用FK。时，除起始剂量要合适外，还需定期监测血药浓度，及时调整药物剂量，术后1年肾移植患者的起始量每天0．1~-．0．15mg／kg，1年以后者起始量每日0．O7～O．08mg／kg。普乐可复(FK506)血药浓度：6月内10~-．15~g／L，6月至1年5～lOng／L，1年后5~g／L左右；⑧在换用FKs。。后，仍需注意药物毒副作用，尤其是血糖变化；④一般在CsA最后一个剂量的12～24h后进行切换。然而，合适的开始普乐可复(FK506)治疗时间应根据CsA的血药浓度和患者的临床状况而确定。⑤由于FK。。可能会延长环孢素csA半衰期而加重毒性，因而普乐可复(FK506)与环孢素CsA不宜联用。⑥对改用普乐可复(FK506)后仍无效者需考虑移植肾的保留价值。