肝肾综合征的诊治进展

肝肾综合征(hepatorenalsyn—drome，HRS)是严重肝病尤其是肝硬化腹水患者病程后期出现的以少尿、血尿素氮和肌酐升高等为主要表现的功能性肾功能衰竭综合征，在没有肾功能衰竭其他原因的情况下出现肾小球滤过率和肾血浆灌注量显著下降。主要病理生理学特点是肾血管的强烈收缩伴有外周动脉系统明显扩张(ArroyoV，GinesP，GerbesAL，eta1．1996)。必须强调的是，在面临一个同时存在肝肾功能衰竭的具体患者时，临床医生应不仅仅只考虑到HRS，而应首先排除许多同时影响肝肾功能的疾病，包括毒物、血液病、肿瘤、血液动力学异常、感染等，认识这些疾病相当重要，因为如早期识别和恰当治疗，可能可逆转所引起的肾功能衰竭(EckardtKU．1999)。临床上，肝硬化患者中肝肾综合征的发生率较高。在一组234例肝硬化腹水患者中，18％的患者在1年内出现功能性肾衰，而5年则为39％。HRS一般发生于门脉高压伴腹水的患者中，以血清肌酐升高和少尿(排尿在400～800mL／d)为特点。在一项对肝硬化伴腹水的患者回顾性分析中，多因素分析提示只有3个独立危险因子可预测HRS的发生：即血清钠浓度降低、血浆肾素水平增高和肝脏缩小。

发病机制
许多证据表明，尽管肾功能异常明显，但病理方面的异常很轻或与功能异常不符，因此，HRS是功能性肾功能衰竭。HRS患者的肾脏可在接受肾移植的受者体内重新发挥正常功能；HRS患者在接受肝移植后肾功能也恢复正常。HRS的主要病理生理异常是肾血管强烈而持续性收缩，进而导致肾脏血液灌注显著减少，可概括为4个方面异常：内脏血管床扩张伴心排出量相对下降，导致有效血容量不足；肾交感神经系统激活；心功能异常导致循环分布紊乱和肾血流灌注减少；多种细胞因子和血管活性介质对肾血管和其他血管床的作用。与门脉高压有关的外周动脉血管扩张是始发异常改变。血管扩张诱发适应性应答，刺激肾脏血管收缩和肾脏的钠水潴留(交感神经系统、肾素一血管紧张素一醛固酮系统、精氨酸血管加压素的释放)，也包括肾脏本身的应答(前列腺素、心房利钠因子)通过刺激肾脏血管扩张与全身的作用相互作用。最后，这些因子的平衡被打破导致了肾脏血管的强烈收缩和功能性肾功能衰竭(EpsteinBM．1997)。参与最初的动脉血管扩张的因子尚未完全阐明。一氧化氮、胰高血糖素、P物质、降钙素基因相关肽、精氨酸血管加压素、内皮素一1、前列腺素F2等水平均升高。肾内扩血管物质如心房利钠因子、血管扩张性的前列腺素和舒血管素等在一定程度上抵消了全身和肾内的缩血管效应。随着这种平衡的打破，肾脏内血管阻力剧烈增加而肾血流下降，进而导致HRS的发生。

临床表现和诊断
HRS的主要临床特征包括：HRS主要发生于肝硬化患者，尽管肝硬化并不是其唯一的原因；HRS常发生于住院患者；许多报道强调肾功能衰竭发生于减少有效血容量的操作之后，包括腹穿放液，剧烈利尿、消化道出血，但多数HRS的发生并不能找到明显的诱发因素；肾功能衰竭常发生于中度至重度腹水的患者；与黄疸无明显的相关性；几乎所有的患者都伴有不同程度的肝性脑病；HRS发生时患者的血压常低于平常；患者表现为显著少尿，尿钠很低，并常伴低钠血症；尿检结果与肾前性氮质血症相似，而与急性肾小管坏死相反；常不能自愈。
任何急性或慢性肝病伴门脉高压的患者一旦血清肌酐水平达到1．5mg／dL以上即应怀疑HRS的发生。一般地，HRS发生在相对进展期肝病患者中。在低钠血症、血浆肾素水平升高和肝体积缩小的患者发生HRS的危险性增加。但肝病的病因和ChiId—Pugh评分均无显著的预测价值。1996年国际腹水俱乐部推荐了HRS的定义及诊断标准，由主要标准和附加标准组成。最近，Arroyo等提出了肝硬化患者伴发肝肾综合征的新诊断标准(表1)。新标准仍建立在排除诊断的基础上，但较之1996年标准，新标准在以下4方面作了修订：新标准不再以肌酐清除率最为诊断手段，因为肌酐清除率比常规的血清肌酐水平的检测复杂，但并不增加诊断的精确性；在细菌感染未控制但无败血症性休克时出现的。肾功能衰竭现也认为是HRS。这意味着无需等待感染完全控制即可开始针对HRS的治疗：扩容应采用白蛋白而不是生理盐水；原诊断标准中的辅助标准已被全部剔除(CardenasA．2005)。
根据HRS的临床特点可将其分为两种类型：I型(急进型)：以快速进展的。肾功能减退为特征，在2周内血清肌酐水升高至最初的2倍(高于2．5mg／dL)，或24小时肌酐清除率下降50％(低于20mL／min)。I型HRS的患者预后很差，80％患者在2周内死亡，只有10％的患者生存至3个月以上。肾功能的自愈少见，常伴随肝功能的改善。死亡由肝。肾联合衰竭或引起该综合征的诱发因素引起。II型(渐进型)：常发生于肝功能相对较好的肝硬化患者中，这些患者的主要问题是对利尿剂无反应的腹水。在II型HRS中，。肾功能衰竭并不快速进展。但这些患者的生存率明显低于肝硬～化腹水患者。该型HRS的主要临床后“果是利尿剂抵抗性腹水(SalernoF，GerbesA，GinesP，eta1．2007)。

在慢性肝病患者中避免。肾功能衰竭的诱发因素显然很重要。以下几点应能减少HRS的发生：①对以前发方法。生过自发性腹膜炎的患者进行预防性抗菌素治疗；②在大量腹穿放液的患者使用低盐白蛋白作为扩容制剂：③谨慎使用利尿剂；④避免肾毒性药物(庆大霉素、NSAIDs、x光造影剂等)：④合理补液。2项随机对照的大组研究显示，在特定临床情况下，HRS可被预防。在第一项研究中，在发生SBP的肝硬化患者中，输注白蛋白(在诊断感染时输注1．5g／kg，48小时后再输注1g／kg)和头孢三嗪(cefotaxime)的患者发生循环衰竭和I型HRS的几率显著低于单用头孢三嗪的患者(HRs的发生率为10％，对照组为33％)。而且接受白蛋白输注的患者的院内死亡率(1o96VS．2996)，3个月死亡率(22％VS．41％)均较低。在第2项研究中，急性酒精性肝炎的患者服用肿瘤坏死因子抑制剂己酮可可碱(400mg，一天3次)可减少HRS的发生率(8％VS．35％安慰剂组)和院内死亡率(24％VS．46％)。由于细菌感染和急性酒精性肝炎时I型HRS的2个主要诱因，这些预防性措施可能可降低该并发症的发生率(KaffyF，BorderieC，ChagneauC，eta1．1999)。目前在肝病患者出现。肾功能衰竭时一般采取支持治疗，目的是改善肾脏血液供应和减少潜在的肾毒性。另外，纠正HRS时血流动力学异常的药物或措施也取得一定疗效。肝移植术可能是使。肾功能长期恢复的唯一。
1．一般治疗
HRS患者常需在重症监护病房中严密监护治疗，需ICU医生、肝病专家、肾病专家及外科移植医生的大力协作。及时处理威胁患者生命的并发症，如高血钾、严重代谢性酸中毒和凝血性疾病。应立即停用潜在性肾毒性药物，在治疗过程中更应避免该类药物的使用。在无严重体液过负荷情况下，最初改善。肾功能的方法包括停用利尿剂治疗和适当输注晶体或胶体溶液。但是虽然许多患者直接地对扩容治疗有反应而出现利尿和血清肌酐下降，但是，肝硬化患者全身血管扩张的特点常使扩容治疗不能改善系统或。肾脏血液血流灌注。如果排尿未改善，容量负荷的进一步扩张导致细胞外体液容积的扩张，有产生肺衰竭的危险性，因此在部分患者中需监测中央静脉压(AngeliP．2004)。
2．药物治疗
用于HRS的药物的主要目的是增加肾脏的血液灌注，可通过收缩脾脏血管而间接起作用，也可直接舒张。肾脏血管而发挥作用，但目前尚缺乏一种能特异性收缩脾脏动脉而对其它血管床无影响的药物。
血管加压素衍生物，如八肽加压素、鸟氨酸加压素和特利加压素可导致脾脏血管收缩，而不引起肾脏血管收缩，因而可改善血液分布异常、改善肾功能。多项非随机的研究显示，血管加压素衍生物治疗并发HRS的肝硬化患者导致比例较高的患者肾功能显著改善。文献报道较多的是特利加压素，该药在许多国家都是作为肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血的治疗药物。而八肽加压素、鸟氨酸加压素不再能够在市场上获得。目前能获得的关于特利加压素在治疗HRS中的疗效和安全性的资料科概括为以下几点：①特利加压素的应用(0．5～2mg／4~6h静脉滴注)可使63％(42％～92％)患者的肾功能改善。由于没有最佳剂量的研究，特利加压素的最佳疗效／安全性比尚不明确；②在大多数研究中，特利加压素治疗常维持到血清肌酐下降至1．5mg／dL(对于应答者)，或最长15天。尚不清楚肌酐低于1．5mg／dL后继续使用肾功能是否会进一步改善；③在应答患者中，首剂特利加压素使用后尿量可快速增加(在12~24小显副作用。时内)，而GFR的改善常在数天后慢慢改善。在一些病例，还会出现钠盐排出和血清钠浓度的改善或甚至正常。大多数患者经治疗后GFR尽管有所改善，但仍低于正常水平；④在大多数研究中，在特利加压素治疗期间，同时应用不同剂量的白蛋白静脉输注。白蛋白静脉输注可能可进一步提高特利加压素的疗效，然而，尚需前瞻性随机对照试验证实该结果；⑤所有研究的一个一致发现是治疗停止后并非所有患者HRS复发(大于50％)。复发的再治疗仍有效；⑥需停药的缺血性副作用的发生率为13％。还必须考虑到大多数研究已经排除了患有缺血性心脏病或血管病的高危患者；⑦特利加压素对于HRS患者的生存率的影响尚未得到证实，因为缺乏包括不治疗的对照组的比较研·究。然而，多项研究观察到应答患者的生存率明显长于非应答者，同时一般认为HRS的自动改善是非常少见的，提示特利加压素可能可改善HRS的生存率；⑨上述资料主要来源于I型HRS患者。有些报道也提示特利加压素也可改善II型HRS患者的肾功能，但尚待进一步证实：⑨在肝移植前接受血管加压素衍生物治疗的HRS患者，并发症少，预后类似于没有HRS的患者(BonnardPH，BernardB，HalimCH，eta1．1998)。这些发现提示这些患者在移植前应使用血管加压素衍生物治疗。奥曲肽是一长效的生长抑素类似物，对脾脏血液动力学具有一定的影响。最近，奥曲肽已应用于HRS的治疗。Angeli等将一种n一肾上腺素类药物米多君(midodrine)与奥曲肽联合使用，用药剂量调整至维持平均动脉压稳定升高15mmHg左右。在米多君和奥曲肽治疗后20天，肾脏血流量、肾小球滤过率和尿量均显著改善，而血浆肾素活性、血浆血管紧张素和胰高血糖素显著下降，未见明另外，米索前列醇、内皮素一1的拮抗剂BQ123和N一乙酰半胱氨酸等药物治疗HRS取得了一些有希望的疗效，但是研究的病例一般较少，死亡率仍较高，尚缺乏随机安慰剂对照试验证实。3．肾脏替代治疗当肾衰竭严重或进展并且改善肾功能的措施未取得疗效时，应考虑采用肾脏替代疗法。进行肾脏替代治疗的最终指征为不能控制的高钾血症、肺水肿、严重酸中毒和全身性尿毒症。但是如果肾脏残余的功能很差或缺失，并无需等到这些并发症的出现。在严重高钾血症或酸中毒患者的最初治疗阶段，应采取间歇性技术，以便快速去除可溶性物质。另一方面，在严重而长时间的低钠血症患者中，应避免快速地纠正血钠水平，以防桥脑和桥脑外髓鞘破坏。通常采用持续性技术进行维持治疗，这样可以保证心血管稳定，允许持续而逐渐地将液体去除，从而适应使用药物和营养支持所需的液体输注的需要。虽然在血液滤过中大多采用乳酸缓冲液作为替代液体，但在肝病患者中应使用重碳酸盐溶液，因为肝病患者乳酸的代谢能力受损。肝素仍是无明显出血危险患者抗凝治疗的首选。联用抗凝血酶III可减少肝素的用量和血小板的消耗。在最近出血的患者中，应改变抗凝治疗的策略，这包括使用低分子量肝素、“区域性”肝素化，使用鱼精蛋白硫酸盐或前列环素等(ArroyoV．2004)。

4．经颈静脉肝内门腔分流术(TIPS)
TIPS可在患者清醒的情况下进行，创伤较小。已有许多报道证实在行TIPS后HRS患者的肾功能明显改善。大多数病例(81％)显示快速而持续的改善，表现为血清尿素氮和肌酐下降、肌酐清除率翻倍、尿钠显著增加。这些观察提示TIPS可能对其它措施无效的肾功能衰竭患者是一个有效的治疗方法。最近，Brensing等荟萃分析了4项研究评价了TIPS在I型HRS中的作用的研究。共有30例患者进行了TIPS治疗。在2项研究中，没有进行肝移植，而在另2项研究中，9例中的3例分别在TIPS后的第7、13和35天后进行了肝移植术。TIPS在所有患者中均取得成功。GFR在1～4周内显著改善，然后稳定。在1项研究中，GFR和血清肌酐的改善和血清肾素和抗利尿激素的显著抑制有关。21例患者有肝功能随访资料。新发生的肝性脑病或先前发生的肝性脑病的恶化，发生于9例患者，但5例患者可被乳果糖控制。给予未早期进行肝移植的27例患者的1、3和6个月时的生存率分别为81％、59％和44％o这些资料提示，TIPS在I型HRS的处理中非常有用。需进一步比较TIPS和药物治疗的疗效(GinesP，TerraTC，Guevara
5．肝移植术由于外科技术、免疫抑制剂的改善和经验的增加，肝移植最近趋于成熟。在许多患有终末期肝病伴肾功能衰竭的患者中，原位肝移植术仍是唯一的具有长期疗效的选择。在肝移植术后HRS的逆转已被很好地证实。
HRS患者在接受肝移植术后肾功能逐渐恢复，2年后GFR仍保持稳定。虽然术后状态较差和病情较不稳定，术后90天的死亡率与无HRS患者无明显区别，1年和2年的实际生存率为77％，与其他无HRS的肝硬化患者无显著差别。因此，通过积极的术前和术后处理，HRS患者在肝移植术后预后较好(DagherL，PatchD，MarleyR，eta1．2000)。
虽然肝移植是HRS的治疗选择，但其临床可行性较差，特别是在I型患者中。2型HRS患者的生存期足以等到供肝，但在1型患者中却并非如此，因为这些患者的预期生存期短于2周。药物治疗可改善许多患者的生存时间，也为肝移植赢得了时间。TIPS可作为过渡到肝移植的桥梁。活体供肝移植也是这些患者的指征。肝移植后即时的GFR可能进一步下降，许多患者需进行血液透析(HRS患者35％，而非HRS患者为5％)。由于环孢素和他克莫司(tacrolimus)可能引起肾功能的损害，因此，这些药物应延迟使用直至肾功能有所恢复，常为移植后48～72小时。在最初的肾功能损害以后，术后1～2月GFR开始恢复至30～40一相关链接
mL／min。这种中等程度的肾功能衰竭在随访期内持续存在，可能是由于环孢素和他克莫司引起肾毒性。与HRS有关的血液动力学和神经激素异常在术后的第一个月内消失，患者恢复排泌钠盐和水的能力。HRS的患者进行肝移植后可能出现更多的并发症，在监护室内的时间更长，院内死亡率高于非HRS患者。然而远期生存率较高，3年存活率为60％。该生存率比非HRS患者仅有轻微的下降(7o96～8o96)。
总之，对于I型HRS，首选特利加压素联合白蛋白联合治疗，特利加压素(2～12rag／d)和白蛋白(首日lg／kg体重，随后20~40g／d)治疗可使60％I型HRS患者恢复。米多君和奥曲肽联合治疗也可作为替代治疗。而对于部分应答或无应答患者，可考虑行TIPS。如患者存在TIPS的禁忌证，可进行透析治疗。序贯进行药物和TIPS治疗也值得进一步探索。肝移植术是改善患者远期生存率唯一的方法。对于II型HRS，缩血管药物的疗效未能很好地被证实。TIPS可用于顽固性腹水的治疗，而顽固性腹水患者往往并发II型HRS，但TIPS对于患者生存期的影响尚不明确。