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恩度的背景资料之一

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年05月05日

肺癌VEGF表达的免疫组化定量分析与预后的相关研究
机体的正常细胞需要血管来提供充足的氧气和营养物质，并排除废物。在胚胎发育期，胎儿通过新血管化过程（其内皮细胞源于祖细胞）和新生血管形成过程（新血管由旧血管芽生而来）生成毛细血管。在成人这一过程在绝大多数时期停止发生，血管的大小和数目均不发生变化。据报道仅有0.01%的内皮细胞发生分裂，而肠上皮这一比率则达到14%。然而，作为对血管生成蛋白释放的反应，孕期或机体发生创伤、肿瘤等时处于静止状态的毛细血管新生过程被触发而发生增殖。
没有血供肿瘤的体积不会超过豌豆大校如果能够触发血管形成，实体瘤就可以快速增殖。血管还是肿瘤扩散的通路。
一个主要的研究领域是：如何发现血管生成因子并限制其功能。由于抗血管生成药物理论上可以抑制新血管发生而对正常组织没有损伤，他们成为一类非细胞毒类抗癌药的代表。现有的肿瘤治疗包括多种方式：手术、放疗、化疗、激素疗法和免疫治疗等，但都会对正常机体带来不同程度的毒副反应；由于癌细胞遗传上的不稳定性及其高突变率，耐药性也是临床所面临的一个突出问题。
与传统疗法不同的是，新生血管抑制剂并不以清除所有癌细胞为目标。其目的是缩小瘤体，并抑制新的转移灶的形成。由于新生血管抑制剂作用于正常的稳定遗传的内皮细胞，故而不易发生耐药。与标准的抗癌疗法相比，其副反应轻微，仅可能对伤口修复及生殖周期有所影响。
20世纪70年代初，Judah Folkman描述了早期癌的血管增殖并指出这一过程对于转移是决定性的。多数同事质疑他的理论，直到1983年他的两位博士后从大鼠肿瘤中分离出一种蛋白：碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）,其观点才得到证实。继bFGF之后，VEGF等因子相继被发现，逐渐确立了血管形成理论。 
接下来就要寻找新生血管抑制剂并阐明其是否能够延缓肿瘤的生长。由于实验中偶然发生污染，Folkman实验室从酵母菌中分离出夫马菌素（fumigillin），动物实验证实其可以使肿瘤缩校从荷Lewis肺癌小鼠的尿液中寻找新生血管抑制剂又导致了血管抑素和内皮抑素的发现。
有趣的是，血管抑素和内皮抑素并非由邻近正常组织释放而是由原发癌分泌。尽管研究者们尚未完全阐明肿瘤自限性生长的泛函性及其机制，这一现象却解释了远处转移癌的快速生长。随着原发瘤的去除，新生血管抑制因子的水平也相应降低。循环中缺少了新生血管抑制因子，转移灶不再受到限制，进而快速生长。O\’Reilly的实验进一步说明了这一现象。（但这仅仅是一种情况，以下还有四转移模型）
为了判断原发瘤对血管形成的影响是直接还是间接的，一个可以持续释放bFGF的微球被植入正常和荷Lewis肺癌小鼠眼角膜的微小室中。正常小鼠新毛细血管开始生长而荷Lewis肺癌小鼠的新生血管化被完全抑制。这样就得出一个结论：原发瘤可以限制远端由bFGF诱导的血管形成（手术的价值以及手术切除合并抗血管治疗的必要性的探讨）。
为了观察血管抑素是否能抑制转移灶的生长，摘除原发灶后，小鼠分别被给予血管抑素和安慰剂，与对照组相比，血管抑素治疗组的转移灶无论在数量上还是体积上均明显减少。对照组肿瘤新生血管旺盛，而治疗组转移灶在镜下观察不到新生血管。
尽管以上研究显示新生血管抑制剂治疗对于切除原发瘤的患者可能有效，但这与肿瘤的临床表现相比还是过于简单了。转移的模式有四种：Ⅰ型，原发瘤切除后转移灶立即快速生长；Ⅱ型，转移灶在术前即存在；Ⅲ型，原发灶未明的转移癌；Ⅳ型，术后多年发生转移。新生血管抑制剂可能对Ⅰ型是最有效的。
抗新生血管疗法研究是一个大有希望的领域，但是对新生血管抑制剂的作用不应被过分夸大，它可能需要与其他疗法联合应用，为患者带来一定的益处。
2 抗血管生成在肿瘤治疗中的地位及存在的问题
2．1 应用范围广泛，应列为肿瘤的常规治疗之一。(1)以往认为休眠疗法仅适用于有明显血管生成特征的实体瘤，近来报道白血病等非实体瘤的血管生成发生在骨髓内，抗血管生成对该种肿瘤同样有效。(2)对原发瘤和转移瘤都有确切的治疗效果。(3)从癌前病变到晚期患者，均有应用的价值。祖国医学倡导“上工治未脖，对癌前病变的化学预防中应用抗血管生成疗法，将可能阻断病变的进展，所谓的防癌于未然即在于此；治癌于早期，可有效地抑制肿瘤的生长和转移；在转移瘤治疗中可诱使肿瘤细胞发生凋亡，从而遏止肿瘤的无限制生长，即休眠疗法；对广泛转移的晚期病例，即使动用最好的医疗条件也往往回天乏术，手术、放疗、化疗往往使病情雪上加霜，抗血管生成疗法将改善患者的生存质量，延长生命。
2．2 抗血管生成属于恶性肿瘤综合治疗的一部分，不能替代其它疗法。血管生成抑制剂是通过抑制肿瘤血管生成，扼制了肿瘤的生长、转移，并不直接杀死肿瘤细胞，仅使肿瘤细胞处于蛰伏状态，单纯应用并不能治愈肿瘤。对原发肿瘤还需结合手术、放疗、化疗。
2．3 配合传统疗法，增加疗效。手术期间使用血管生成抑制剂，降低了手术引起的血管生成，阻止了微转移灶的生长；抗血管生成的治疗还使肿瘤细胞休眠，处于极小的细胞簇，提高了放疗、化疗的敏感性。至于它与手术、放疗、化疗联合应用的效果，尚有待于进一步研究。
2．4 毒副作用小，不产生耐药性。无化疗或放疗产生的胃肠道反应、骨髓抑制、脱发及其它内脏损害等毒副作用，有效安全剂量大。但血管生成抑制剂不仅作用于肿瘤血管生成，也抑制生理性的正常血管生成，药物没有高度选择性，临床应用可能对女性生殖系统的生理过程(月经、妊娠)以及伤口愈合有不良影响。
2．5 开发高效、低毒、价格低廉容易获得的抗血管生成制剂，加快临床应用研究已迫在眉睫。迄今为止有限的几种制剂，或剂量大，或费用高，或使用不方便，均限制了临床应用，使得众多医学家仍然孜孜不倦地挖掘新的制剂。以往的工作已积累了许多动物实验资料，尚需评价人体临床疗效。抗血管生成的作用机制，决定了肿瘤病人需长期甚至终身用药，使癌灶处于稳定状态，许多肿瘤又属于慢性疾病，在漫长的治疗中尚需考虑病人的经济承受能力。
综上所述，抗血管生成是一种应用前景广泛的疗法，具有其它疗法无法比拟的优越性，加快药物及临床应用研究，有望成为治疗肿瘤的有力武器之—，使“带瘤生存”成为现实。

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