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拉莫三嗪(利必通) 添加治疗难治性癫痫的临床效果

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年04月21日

    目前，有效的抗癫痫药物不少，但效果全面、副 作用少、同时改善患者认知功能的药物尚难满足I临 床需要。拉莫三嗪(利必通)是一种新型苯三嗪衍生物，化学 性质不同于现有的抗癫痫药物。因其选择性作用于 病理状态下激活的钠通道，在发挥抗癫痫效果的同 时，不影响神经细胞正常电活动，较少影响甚至改善患者认知功能而受到重视。2O世纪90年代初期， 国内外多项多中心安慰剂对照、开放性添加治疗临 床研究显示，拉莫三嗪(利必通)治疗难治性癫痫有效率70 9／5 左右，完全控制率为25％ ～30 9／5 。不同类型癫 痫I临床研究中，失神发作及其他成人特发性全面性 癫痫的疗效好于部分性发作，以复杂部分性发作效 果较差[3]。我们在前期工作基础上，加用拉莫三嗪(利必通)治疗难治性癫痫，取得较好疗效，现报道如下。
1 资料和方法
1．1 病例资料
54例患者均为我院癫痫中心登记并长期随访 的住院或门诊患者，其中男性33例，女性21例。 年龄12~62岁，平均24．6±10．8岁。病程0．5～13 年。人组条件：① 经临床和脑电图明确诊断的癫 痫患者；②长期服用1种以上针对其发作类型的一 线抗癫痫药，血药浓度监测在有效治疗范围内，每月仍有4次以上的发作；③ 排除颅内占位性病变、 血管畸形或其他进行性神经系统疾病；④ 拉莫三嗪(利必通) 添加治疗时原服用的抗癫痫药不变。排除标准：① 不符合癫痫诊断者；② 有严重的脑部进行性疾病者； ③ 目前服用抗癫痫药多于两种者(不包括两种)。 54例患者中，单纯部分性发作(SPS)3例，复 杂部分性发作(CPS)8例，部分性发作继发全面强直挛性发作(Ps—GS)19例，全面强直阵挛性发 作(GTCS)24例。
1．2 用药前检查
用药前常规进行病史询问，确认发作类型，进行 血压、脉搏、呼吸、体重、神经系统和脑电图检查，血 尿常规、肝和肾功能检查、血糖测定和正在服用的抗 癫痫药物血药浓度的测定。全部患者均行头颅CT 或MRI检查，54例患者所用抗癫痫药除3例丙戊 酸钠、1例卡马西平血药浓度偏高外，余均在治疗范 围内。 1．3 给药前用药情况 单药治疗者33例(卡马西平8例、苯妥英钠7 例、德巴金9例、妥泰9例)。两种药物治疗者21例 (卡马西平+妥泰10例、卡马西平+德巴金7例、卡 马西平+氯硝西泮4例)。
1．4 给药方法
原服用抗癫痫药物不变。拉莫三嗪(利必通)从25mg／d 开始，每周增加25 mg／d。总剂量达50mg／d时， 每天一次给药，超过50mg／d时，分2次给药。剂量 增加至发作控制，或因出现副作用而停止。
1．5 疗效判定
按1988年青岛癫痫会议标准，以人组前3个月 平均每月发作次数为基数，稳定期内(入组后3～6 个月)月平均发作次数与基数相比发作减少百分数 为疗效指标，发作完全控制为无发作；发作频率较基 数下降≥ 5 0 者为有效；发作频率较基数减少< 50％者为无效。
1．6 认知功能改善及满意度
根据自拟调查量表，在第6个月末就诊时交给 患者并给予适当讲解，复诊时收回。量表主要包括 认知(感知、思维、注意、记忆)，不适感、脾气、疲劳 感、焦虑和满意度。前5项分改善、无变化、恶化3 级。满意度分满意、基本满意、不满意3级。
1．7 统计学处理
采用开放性自身对照试验。计数资料 检验。
2 结果
2．1 疗效
54例患者经3个月观察期后全部进入稳定期。 到6个月稳定期后，无发作37例，占69 9／6，有效8 例，占15％ ，总有效率达83 。
2．2 不同发作类型的疗效 拉莫三嗪(利必通)对各种类型的癫痫均有较好的疗效。 54例患者中，单纯部分性发作3例中无发作1例 (33 9／6)，有效1例(33％)；复杂部分性发作8例中， 无发作4例(50％)，有效3例(37％)；部分性发作 继发全面强直阵挛性发作19例中，无发作14例 (74 9／6)，有效2例(11 )；全面强直阵挛性发作24 例中，无发作18例(75 )，有效2例(8％)。结果详 见表1。
表1 拉莫三嗪(利必通)对不同类型癫痫疗效比较[例( )]
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2．3 拉莫三嗪(利必通)的有效剂量及起效时间
本研究结果显示，患者的起效剂量较为集中。 多数患者在加量期开始，25～50mg／d即发挥较好 效果，平均有效剂量为96．8±27．3mg／d，37例发 作停止患者平均剂量为77．8±17．5 mg／d。其中 发作控制拉莫三嗪(利必通)50mg每日一次用药者14例。 本组患者平均起效时间4．8±1．2天。2例患者拉 莫三嗪加量12．5mg／d后发作加重(原用量为 75mg／d和150mg／d)，减量后控制良好。
2．4 副作用及出现情况 本组中仅1例出现轻度皮肤瘙痒，维持拉莫三 嗪用量(50 mg，每日一次)，未予特殊处理，自行缓 解。该例此前服用卡马西平时也曾出现皮肤瘙痒。当前用德巴金0．5 bid。无中枢神经系统及其他副 作用。
2．5 认知功能改善及满意度 本组大部分患者用药后感觉良好，精神状态及 睡眠改善，其中认知、不适感、脾气、疲劳感、焦虑改 善48例，无变化5例，恶化1例。满意5O例，基本 满意2例，满意度为96 ，不满意2例。
2．6 合并用药与疗效的关系 本组中单药治疗33例，添加拉莫三嗪(利必通)后，有效 5例，无发作26例。两种药物治疗21例中，有效3 例，无发作11例。单药与两种药治疗患者的疗效 比较见表2，差异有显著意义(P< 0．05)。
表2 单药与两种药加用拉莫三嗪(利必通)治疗患者的疗效比较
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3 讨论
拉莫三嗪(利必通)目前主要用于治疗难治性癫痫，特别 是对全面性发作的成人患者效果较好。国外已有报 道单药治疗部分性发作为主的成人患者、小儿癫痫 和其他类型的癫痫发作也有良好的效果_4]。 我们的研究结果显示，拉莫三嗪(利必通)添加治疗难 治性癫痫，总有效率达83 9／6，69 的患者发作停 止。对原发及继发的全面性发作有效率达83 9／6，对 其他类型癫痫亦有较好的疗效。有效率及无发作 率高于国内外有关报道[1,23，原因可能为本组入选 病例多为中青年，癫痫病史较短；尽管系难治性癫 痫，但原用抗癫痫药物较为简单(单药治疗33例，两 种药物治疗21例)；入组病例多为全面性发作；该 药较少的副作用尤其无中枢神经系统副作用及每日 一次用药增加患者依从性等。 据文献报道，拉莫三嗪(利必通)的剂量(或血药浓度)与 疗效和副作用相关。随拉莫三嗪(利必通)浓度从5．0~g／ml 到2O／~g／ml，其抗癫痫效果达到高峰，但副作用发 生率也从7 9／6上升到34 9／6[5]。有关拉莫三嗪(利必通)有效剂 量，早期国内文献报道多为100～400 mg／d(平均 300 mg／d)。本研究结果显示拉莫三嗪(利必通)的平均有效 剂量为96．8±27．3 rag／d。无发作病例平均剂量 为77．8 4-17．5 rag／d，显著低于国内外相关研 究LJ ]，考虑与病例选择及入组中合并应用德巴金 病例较多有关。拉莫三嗪(利必通)起效多在加量初期，平均 起效时间4．8±1．2天，与其良好的药代动力学有 关。我们的研究中，有2例患者在基础剂量75～ 150 mg／d，治疗效果显著的情况下，加量 12．5 rag／d后发作加重，减量后控制良好。拉莫三 嗪引起癫痫发作次数增加文献曾有报道[6]，其表现 可能为发作次数增加或出现新的发作类型，经常在 较低的剂量和常规的加量速度下出现，其机制与卡 马西平阻滞钠离子通道作用相似。 有文献报道拉莫三嗪(利必通)的副作用发生率较低 ]，本 研究中仅1例服用德巴金0．5，每日二次的患者，加 用拉莫三嗪(利必通)后出现轻度皮肤瘙痒，维持现用量(50mg 每日一次)未予特殊处理，症状自行缓解。其余患者 用药后感觉良好，精神状态及睡眠改善，考虑到药物 的疗效及副作用、用药程序及药品价格，即使发作未 完全控制的患者，多数表示满意，总满意度为96 。 有3例原认知功能较差，表现为狂躁、自伤及伤人行 为、生活不能自理的患者，用药后认知功能改善，日常 行为依从性增强，所需陪护人数减少，且能够自行计 划作事情。说明拉莫三嗪(利必通)对患者认知功能确有激活 和改善作用，此与文献报道相同。
在合并用药与疗效及副作用的关系研究中，单 药基础上加用拉莫三嗪(利必通)疗效高于原用两种药物加用 拉莫三嗪(利必通)者。这除与多药应用相互作用复杂，影响 药物疗效外，也与多药治疗的患者病程较长，对多种 药物均有耐药性有关。合并用药未见副作用增加。 值得注意的是，在德巴金加用拉莫三嗪(利必通)的患者中，除 有较高的缓解率外，无一例皮疹发生。提示拉莫三 嗪皮疹的发生似与合用德巴金无关。两者合用疗效 增加，除德巴金抑制拉莫三嗪(利必通)的代谢，延长半衰期， 提高其血药浓度外，也与两药抗癫痫机制互补有 关 ]，前者增强GABA能突触后作用，后者抑制兴 奋性氨基酸释放，共同使膜电位趋于稳定。这一配 伍是目前癫痫治疗比较成熟的一种，至于其副作用 尚需进一步观察。
总之，本研究拉莫三嗪(利必通)添加治疗难治性癫痫效 果显示，拉莫三嗪(利必通)是一种广谱抗癫痫药物。对癫痫 尤其是全面性发作疗效确切，副作用轻微。有关认 知功能初步研究中，显示其对认知功能有一定程度 的激活和改善作用，其机制除本药较少的中枢神经 系统副作用、较高的癫痫控制率外，还与拉莫三嗪(利必通)向 精神作用(psychotropic effects)有关[1 。是临床上 治疗癫痫尤其是儿童、妇女、脑力劳动患者较好的选 择之一。当然本研究有关认知结果较为笼统，难以反映拉莫三嗪(利必通)对认 知不同分组影响及程度，我们将在此基础上，开展有 关量表的深人研究，以待此结论进一步完善。

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