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神经节苷脂作用机制及临床研究进展

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年04月22日

神经节苷脂(gangliosides)是含唾液酸的一类膜糖脂的总称，是正常细胞膜的组成成分，占细胞质膜总脂类的5％ ～ lO％。在各类组织中广泛存在，但以哺乳类动物中枢神经系统中含量最为丰富，以脑灰质浓度最高。其分子由疏水 的神经酰胺和亲水的含唾液酸的寡糖链组成，含有单个唾液酸和4个糖基的为GMll2 J。
国产的单唾液酸四己糖神经节苷脂(monosia|otetra． hex0sylganglioside，GM1)钠注射液由齐鲁制药有限公司于 2004年12月7日首次上市，商品名“申捷”，为脊髓损伤和 颅脑损伤患者提供了有效的药物。笔者检索了神经节苷脂 的作用机制及国内外临床研究情况，现作一综述。
1 神经节苷脂的作用机制 神经节苷脂的主要功能是维持细胞膜电负性，影响细胞 跨膜信号，易于与细胞外的信息发生相互作用，并启动膜脂 质基团的翻译和表达。它通过以下机制发挥生物学作用。
1．1 保护细胞膜Na ．K ATPase和Ca ATPase活性，稳定细胞膜结构和功能。膜Na ．K ．ATPase在保持膜稳定和 兴奋性方面起着重要的作用。 ·
1．2 阻止Ca 内流，减少细胞内Ca ’浓度．，降低自由基浓 度，防止膜脂质水解，抑制磷脂酶 和磷脂酶C的活性⋯。
1 3 降低兴奋性氨基酸(EAa)的神经毒性。EAA在体 内不仅参与糖与蛋白质的代谢，而且，在突触传递和神经元 的各种生理活动中起着特殊作用，GM 的抗损伤作用是通 过其抗EAA的过度释放来实现的。GM 只对过度兴奋的 EAA受体有抑制作用，而不影响正常E从的神经功能。
1．4 加强营养因子对神经细胞的作用，促进神经再生和恢 复，减少病灶周围神经细胞死亡；调节NGF．为其发挥作用 提供良好的环境，并可能与NGF结合或直接作用于细胞膜， 使其发挥更强的作用，促进神经再生E6 J。
1．5 清除氧自由基，减少活性氧的产生 。
1．6 本身具有神经营养作用，可挽救去除营养物质的神经 细胞。
2 神经节苷脂GM，的临床研究
2．1 国外临床研究情况 笔者检索了1984年至2004年20年问神经节苷脂研究的文献．该药在治疗脑中风、帕金森病、 神经损伤上都有临床应用意义。
2．1．1 脑中风Lenzi等报道，在792例早期中风的患者中进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的大型临床实验。治 疗组患者中风时间窗在5 l1之内，先给予GM 200 mg，12h之后再给予100 mg；第2～10天静脉注射GM 100 mg／d，第 11～21天，肌注100 rag／do安慰剂组疗程和剂量同治疗组 治疗结束后．两组患者生存率相近。随访4个月后观察，治 疗组较安慰剂组加拿大神经功能评分(CNS)有所提高(P= 作者单位：250012山东省济南，山东大学药学院药物制剂研究 所(尹晓慧、邓树海)；齐鲁制药有限公司研发部(孙立明) 0．06)。中风时间窗在4 h以内的患者CNS评分提高0．41 (P=0．016)，差异有统计学意义。治疗组未见严重的不良 反应。可以看出，中风后早期给予GM 是安全有效的。 Argentino等 )报道，中风时间窗在12 h以内的急性缺 血性中风患者中进行的一项多中心、随机大型临床研究中， 502例患者被随机分为两组。治疗组249例，其中l21例患 者采用GM 治疗，128例采用GM1加血液稀释治疗．均静脉 注射GM 100 mg／d，连续15 d。安慰剂组253例，其中130 例采用安慰剂治疗，123例采用安慰剂加血液稀释治疗，疗 程和剂量同治疗组。在第21天和第120天时治疗意向分析 表明．两组患者在神经功能缺失、死亡率和神经残疾等方面 差异无统计学意义。疗效分析表明治疗组在用药l0 d后的 神经改善状况明显优于安慰剂组，在用药120 d后，差异无 统计学意义。这提示GM、早期应用，对治疗急性缺血性中 风安全、有效。
Papo等报道，一项随机、双盲、安慰剂对照实验，119 例蛛网膜下腔出血伴意识障碍的患者被分为两组。治疗组 60例，静脉注射给予GMl，第1天500 mg．第2天300 mg，第3天200 mg．第4～7天，每天100 mg；安慰剂组59例．接 受生理盐水注射，剂量同治疗组。结果表明．治疗组患者采用格拉斯哥昏迷分度评分(GCS)显示，昏迷程度的改善显著 好于安慰剂组，并且在治疗结束2～3周改善更为明显，P值 分别为0．04和0．02。可以看出，GM 治疗蛛网膜下腔出血 有较好的疗效。
2．1．2 脊髓损伤 Geisler等报道，为了较好的理解“施捷因”(GM )治疗急性脊髓损伤患者的评分标准和康复模式，Geisler等收集了1992年至1998年间GM，治疗急性 脊髓损伤的临床实验。这些实验共录入病例760例，其中 45例在1年内死亡。这些综合数据显示332例颈部脊髓损 伤者得到恢复．但胸部脊髓损伤者仅31例。
2．1．3 帕金森病Schneider等报道．一项开放标签临床实验．共录入帕金森病患者1O例，先接受GM，1 000 mg静 脉灌注；后皮下注射该药200 mg／d．连续18周。结果表明．GM安全、耐受性良好，无严重的不良反应发生．也未观察 到有抗GM 抗体的出现。在治疗4～8周后．大部分患者的 症状有改善。
2．2 国内临床研究情况
2，2．1 脑中风 郭冬梅等将急性脑血栓形成患者41 例，随机分为治疗组2l例，对照组2O例．两组患者均予以血 栓通1O ml及脑复康5O n1l，每日1次．静脉滴注，同时口服 抗血小板聚集药，连续用药15 d．治疗组在此基础上每日加 用80～100 nag的GM，，治疗前后分别对治疗后患者的日常 生活活动的能力进行评分。结果：治疗组显著优于对照组 (J)<0，01．)，日常生活能力也明显优于对照组(P<0．01)，说 明缺血性脑卒中急性期添加使用GM 可减轻患者的神经功 能受损程度。
王利群等将急性脑出血患者随机分为两组，治疗组 4O例，每日静脉滴注GM1 40～60 mg，连续15 d；对照组46 例，给予胞磷胆碱治疗。于治疗前、治疗终、2个月后对两组 患者进行神经功能缺损程度(NDS)及日常生活活动量 (ADL)评分，并进行比较。结果：两组相比治疗终、2个月后 NDS及ABL评分差异均有统计学意义(P<0．O1)。说明 GM。可以促进神经功能的早期恢复，降低致残率。 魏晓捷等将重型颅脑损伤病例69例，分为治疗组3O 例(其中19例行急诊开颅手术)，对照组29例(其中17例行 急诊开颅手术)，患者入院后均给予常规脱水、止血、抗感染、 激素给药治疗，治疗组在常规治疗的基础上，每日静脉滴注 GMl 100 mg。结果：治疗组外伤性脑水肿所致颅内高压持 续时间平均9．5 d，对照组13．9 d(P<0．05)，说明GM 对脑 水肿所致颅内高压有治疗作用。 赵珩等 ]将97例老年急性缺血性脑卒中患者随机分 为治疗组49例，对照组48例，两组患者均在发病48 h内每 日静脉滴注400 mg血塞通和500 mg胞磷胆碱，连续用药21 d；治疗组患者除上述治疗外，同时给予GM 治疗，首剂 静脉滴注200 mg，从第2天起，每日静脉滴注100 mg。结果：GM 治疗组Frithz．Wenner评分及Barthellndex评分均高 于对照组(P<0 01)。
2．2．2 脊髓损伤 王利军等[ ]将62例弥漫性轴索损伤患 者随机分为治疗组31例，对照组31例．对照组采用脱水、冬 眠低温、高压氧及针灸、理疗等神经康复治疗，治疗组在此基 础上加入GM 100 mg／d，连续10 d，后改为20 mg／d，维持 10 d，全组病例随访6个月。结果：GM 治疗组死亡率 9 7％ ，昏迷时间30 4 d；对照组死亡率16．1％ ，昏迷时间 56．7 d，差异有统计学意义‘P<0 01)。 杨礼庆等将5O例急性脊髓损伤患者随机分为治疗 组26例，对照组24例，对照组采用常规治疗：脱水7 d，20％ 甘露醇静滴，每日2次，地塞米松10 mg静滴，每日2次，3 d 后减量，1周后停药。治疗组在常规治疗基础上每日静脉给 予GM 100 mg，首剂于损伤后72 h内给予，维持10 d，再改 用每日静注40 mg，维持10 d。全组病例随访3～13个月，平 均随访11个月。结果：GM 组恢复率为62．5％ ，对照组为28．57％ ，差异有统计学意义(P<0．05)。
2．2．3 帕金森病 邵震字等[2o]对1例65岁的男性帕金森患者用GM 治疗，200 mg每日静脉滴注、每日1次，2个月 为1个疗程，共进行3个疗程。结果：患者UPDRS运动评分明显改善。其中，肢体强直和运动过缓评分改善最为显著， 生活运动评分显著提高。简单反应和运动时间显著改善。患者偶有心慌，长期应用后牙龈有少量出血。
2．2．4 齐鲁制药有限公司的临床研究结果 齐鲁制药有限 公司生产“申捷”注射液与阿根廷TRB Pharma S．A公司生产的GM 注射液(商品名：施捷因)对照，进行了治疗急性脑 梗死的有效性和安全性的多中心、双盲、随机对照临床研究。 结果如下：
2．2．4．1 疗效应用GM1治疗急性脑梗死，符合方案病例 共137例，其中试验组67例，对照组7O例。两组治疗1周 后，NIHSS评分(神经功能缺损程度评分)和BI指数评分 (Barthel指数，日常生活活动评分)组内前后比较差异均有 统计学意义(P<0．05)。结果表明，GM 治疗急性脑梗死1 周即具有显著疗效，GM。对急性脑梗死疗效显著；但两组前 后差值和NIHSS评分及BI指数评分变化率组间比较差异 却无统计学意义(P>0．05)，说明国产GM 注射液和进口同类产品具有相同的疗效。
2．2．4．2 安全性试验组在整个试验过程中没有发生不良反应，对照组总的不良反应发生率为2．78％，两组总的不良 反应发生率差异无统计学意义(P>O．O5)。 本临床研究结果与文献报道一致。表明齐鲁制药制药 有限公司生产的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液对急 性脑梗死具有显著的疗效，并且安全性好。 上述列举GM的应用具有共同特征，即GM通过促进各种形态、生化、神经生理及行为参数的改善，最终可以加速 神经修复，最大程度地恢复原有的神经功能。相信，国产 GM 的上市，会为众多脑病患者带来希望的曙光，也为我国神经科领域进展做出巨大贡献。

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