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类风湿性关节炎药物治疗概况

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年07月05日

类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)患者约占世界总人口1％，其发病原因尚不完全清楚，可能与免疫调节功能变异，激素作用，感染及环境因素有关，传统治疗方案包括：①非甾体抗炎药(NSAIDs)；②抗风湿疾病修饰药(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs)，如甲氨蝶呤、羟氯喹、金盐、青霉胺、环孢素、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤；③皮质激素类。近年来采用DMARDs早期治疗得到重视。

类风湿性关节炎RA的发病与免疫系统有密切关系。免疫系统的主要功能是甄别外来物质并将之清除，在细胞免疫中，巨噬细胞识别外来组织，细胞或抗原等物质，经处理后传递给T细胞，T细胞激活后产生细胞因子，并聚集其他炎症细胞(包括其他T细胞和巨噬细胞)产生更多细胞因子，大量巨噬细胞被激活并释放白细胞介素-1(IL一1)和肿瘤坏死因子(TNF)，致使软骨细胞和滑膜细胞释出细胞毒素，造成关节及其周围正常细胞和组织伤害，滑膜增生，骨和软骨受损。T细胞还可激活体液免疫中的B细胞，使之产生抗体，联合补体在炎症部位吸引多形核白细胞，后者释放细胞因子和自由氧残基造成细胞损害。
细胞因子是一类具双重作用的物质，既有促炎作用(如TNF，IL-1，IL-6，IL-8等)，也有抗炎作用(如IL-4，IL-10，IL-11)，当促炎作用占优时，即产生炎症，而抑制促炎细胞因子作用或增强抗炎细胞因子作用均可改善炎症反应。巨噬细胞和淋巴细胞产生TNF，TNF促进发炎并引起发热和恶病质，TNF还在快相蛋白合成，促炎细胞因子产生(如IL-1，IL-6)以及促进骨和软骨重吸收中发挥作用，IL-1也有类似作用。在类风湿性关节炎RA滑液中，IL-1和TNF均呈高浓度，是RA促炎细胞因子重要组成部分。

1 COX-2选择性抑制药

NSAIDs主要通过抑制环氧酶(COX)并遏制其产生的可引起发炎、疼痛反应的前列腺素()类和一些相关炎症介质，可用于类风湿性关节炎引起的疼痛和炎症，但NSAIDs的某些不良反应如消化道及肾毒性限制了其应用。COX有2种异构酶COX一1和COX一2，前者是一种广泛存在于胃，肾，血小板等组织中的结构酶，它能产生具防护活性的类，它们具有维持胃黏膜完整性，调节血小板功能和肾血流等作用，而COX一2为一种诱导酶，在炎症刺激物如细胞因子和细菌酯多糖诱导下大量产生，主要存在于炎症部位，正常组织中一般不存在。

传统NSAIDs同时抑制COX-1和COX-2故副作用较多，而选择性阻断COX-2的药物从理论上说在抑制炎症反应时其不良反应当很小。塞来昔布(celecoxib)是FDA批准的第一个选择性COX-2抑制药，对COX-2受体的选择作用较COX-1受体强375倍。使用治疗量时不抑制COX-1，可用于缓解RA的各种不适和症状。在塞来昔布的临床试验报道。中，有3500名病人接受治疗，疗程4～24周，各阳性对照药包括双氯芬酸钠75mg，bid，萘普生500mg，bid；布洛芬800mg，tid。观察指标包括医生和病人综合评价，疼痛级度，关节分析，C-反应蛋白水平和美国风湿病协会(ACR)风湿性关节炎临床效应综合测评标准(关节压痛或肿胀减轻20％～50％，且下列指标中有三项也获同等程度改善：疼痛，残疾程度，病人综合评价，医生综合评价，红细胞沉降率，C-反应蛋白水平，即ACR20％或50％)，结果表明，塞来昔布100—200mgbid与上述各阳性对照药具有相同效应，但剂量增大至400mgbid时作用并不增强。
塞来昔布因消化道不良反应而停药的比率与安慰剂相近，比上述各阳性药均低，塞来昔布、萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠引起腹痛率分别为4．1％，7．7％，9％，9％，消化不良为8．8％，12．2％，10．9％，12．8％；恶心为3．5％，6％，3．4％，6．7％。内镜检查表明，用药12周后，塞来昔布(200mg，bid)组中胃及12指肠溃疡累积发病率为7％一7．5％，而萘普生组和布洛芬组分别为34．6％和23．3％(分别为P<0．05)，但与双氯芬酸钠组相比无统计学差异；而24周后，塞来昔布与双氯芬酸钠组引起胃溃疡累积发病率分别为2％和11％(P：0．002)，十二指肠溃疡累积发病率为2％和7％(P<0．01)。在临床前研究中，使用塞来昔布全部病人中有2例发生上消化道出血，上市3个月后，曾有11例消化道出血和10例死亡的报道，但与本品的因果关系不清楚。本品对血小板功能或出血时间无明显影响，接受手术病人术前勿须停药。由于塞来昔布对COX。2具选择性作用，与非选择性COX酶抑制药相比，肾毒性应较小，但本品的外周水肿发生率为2．1％，高于安慰剂(1．1％)，而与其他非甾体抗炎药相同l4J。

类风湿性关节炎RA病人塞来昔布常用剂量为100～200mg，bid，有磺胺过敏史者，对阿司匹林或其他非甾体抗炎药敏感者禁用，由于本品尚无长期用药安全性资料，对于有消化道疾病发病史或倾向者，肝病患者应谨慎给药。塞来昔布为p-4502C9底物，当与此酶的抑制药合用时可能产生明显的药物相互作用，与氟康唑合用时，本品血浆浓度升高2倍；本品可使锂的血浓上升17％，原因可能是肾Pg合成受抑，钠和锂重吸收升高所致。已报道本品与华法林合用时，可能弓l起凝血酶原时间和出血时间延长，COX-2抑制药一般用于NSAIDs不耐受且有胃肠出血倾向者，与DMARDs不同，此类药物并不能改变RA基础疾病进程’罗非昔布(rofecoxib)是由FDA批准的一种新型COX-2抑制药，主要用于急性疼痛和骨关节炎症，因心脏毒性反应，已于2004年在全球停止销售。其他对于COX-2具一定选择性抑制作用的还包括美洛昔康(meloxicam)，尼美舒利(nimesulide)，flusolide，其中美洛昔康已在欧州上市，临床证明对RA有效，且消化道不良反应较双氯芬酸钠和吡罗昔康轻，。

2 来氟米特
来氟米特(1eflunomide)是治疗成人活动期RA的新型DMARD，本品具免疫调节作用，其括性代谢物可抑制嘧啶核苷酸生物合成和酪氨酸激酶活性71。一项有400名活动期RA病人参加的多中心，双盲，安慰剂对照试验中，病人随机接受来氟米特5、10或25mg·d。。，疗程6个月，病人平均年龄5l岁，患RA平均时问8．3年，曾接受常规DMARD治疗无效。开始一次口服来氟米特负荷量50mg(5mg·d组)或100mg(10、25mg·d组)，以迅速达到稳态血浓度，治疗中可伍用NSAIDs或皮质激素(如泼尼松)，按主要结果(如关节触痛，关节肿胀和医生及病人整体评价)和继发结果(如晨僵，抓力强度，血沉，C一反应蛋白和类风湿因子)以及ACR标准判断，并按Paulus指标(即晨僵，关节疼痛或触痛，关节肿胀，红细胞沉降率，医生和病人对疾病程度评价等诸项指标中至少有4项获得20％～50％改善)作为疗效判断。与安慰剂相比，本品25mg·d使主要结果和继发结果均明显改善(P<0，05)，除关节触痛和晨僵症状外，本品10mg·d改善主要结果和继发结果的作用与安慰剂相比也有统计学差异(P<0．05)；而按Paulus标准评价，与安慰剂组相比，本品l0mg组或25mg组疗效均十分明显(P<0．001)。结果，依疗效指标不同，各组有效率分别为37％～66％(10mg组)，38％～72％(25mg组)和l8％～44％(安慰剂组)。本品的主要不良反应为皮疹和其他过敏反应，消化道不适，体重减轻和可逆性斑秃。

有358名活动期类风湿性关节炎RA病人参加的双盲，随机，多中心试验，病人口服来氟米特20mg·d(先予负荷量100mg·d一，3d)，疗程24周，结果表明，在主要结果评价中，本品各项疗效指标均优于安慰剂，而与阳性药柳氮磺吡啶相同。获ACR20％或50％改善率的病人在来氟米特组为33—55％，柳氮磺吡啶组为30—57％，与安慰剂(14—29％)相比有统计学差异(P<0．O1)，放射学检验也表明治疗组疾病进程较安慰剂组减慢，一般用药后4周显现疗效，停药后半数以上病人保持疗效约17周。

来氟米特与其他DMARDs(如甲氨蝶呤、环孢素、金盐、柳氮磺吡啶)或安慰剂的比较研究，均证实其疗效(10)。总之，来氟米特对<2年或>2年的类风湿性关节炎RA疗效均超过安慰剂而与其他DMARDs疗效相同，放射学检验结果也肯定本品疗效。来氟米特比安慰剂的不良反应高，如腹泻(17％比12％)，斑秃(10％比1％)，皮疹(10％比7％)，肝酶水平异常(5％比2％)等，一般停药可消失，多数不良反应与剂量有关。
来氟米特半衰期较长(15～18d)，治疗开始3d，以100mg·d的负荷剂量使其血浓迅速达坪，此后维持剂量为20mg·d～，耐受性差者剂量可减半。理论上肾功能不足者不必减量，但也应谨慎给药；孕妇禁用，服用本品又欲生育者(包括男士)，应先停药，并口服考来烯胺8gtid，连续给药11d，直到本品血浓降至0．02g·ml以下为安全限，而待药物自然清除至此安全限的时间约为2年。肝病病人应小心给药，服药期间注意药物的腹泻作用，利福平可使本品活性代谢物水平升高，与甲氨蝶呤合并使用时可能增加肝毒性。

3 依那西普
依那西普(etanercept)为一种二聚蛋白，由二段可溶性TNF受体分子连接IgG。的C区片段构成，与天然可溶性TNF受体相比，依那西普与TNF结合能力更强，在TNF与细胞表面TNF受体作用之前，即能结合TNF而发挥明显抗炎效应。本品由皮下注射，吸收和清除均较慢，一次给药后清除半衰期为70h，当每周给药2次时，其达坪浓度约为单剂量给药的2倍，有肝肾功能损害者一般不必调整剂量，老龄似不影响本品药代动力学。接受本品治疗病人中有15％产生抗体，但这些抗体并不改变药物的效应，也不增加不良反应。本品无免疫抑制作用。180名曾使用常规DMARDs而无效的RA病人(平均年龄53岁)参加的一项多中心双盲试验17]，77％患者病程超过5年，皮下分别随机给予本品0，25，2，16mg／m或安慰剂，每周给药2次，疗程3个月，治疗期间可使用适量的NSAIDs或皮质激素，每2～4周按主要结果(肿胀或触痛关节评价)，继发结果(疼痛，生活质量，晨僵持时，血沉，C一反应蛋白和医患综合评价)和ACR20％和50％判断疗效。结果表明本品有效，且主要结果的改善和ACR20％及50％均呈剂量依赖性，其中16mg／m组病人中有75％达ACR20％改善率，57％达ACR50％改善率。不良反应有轻度注射区反应和上呼吸道不适(包括感染)，仅1名病人因注射区反应而停药。其他有关依那西普治疗RA的报道见表1。

表1依那西普治疗RA的三个临床对照试验的方法及结果
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本品的注射区皮肤反应和上呼吸道感染率比安慰剂高(分别为37％比10％，29％比16％)，其他不良反应发生率与安慰剂相同，局部皮肤反应较轻微且多在感染后数天内发生，过敏反应罕见，本品上市后曾发现有严重感染和脓毒血症病例发生，个别导致死亡。由于TNF有抵御感染作用，本品抑制TNF故可能引发感染，治疗过程中若发生严重感染应即停药，患有活动性感染包括慢性或局部感染者不应使用本品，病人有感染复发史或易感染人群(如病情未控制的糖尿病)不宜使用。745例使用本品18个月以上的病人，有7例新发生肿瘤。尚未有本品引发系统性红斑狼疮或其他免疫性疾病的报道，未发现本品能改变速发型皮肤反应试验或其他免疫抑制试验结果；尚不清楚是否发生继发性感染转播，故治疗过程中最好不进行活疫苗接种。动物试验表明本品不引起胚胎损害，但对孕妇的影响不清，也不清楚本品可否由乳汁分泌，乳母最好不使用。本品批准剂量为25mg，皮下注射，每周2次，患有RA的未成年者(4～17岁)剂量为0．4mg·kg(每次最高剂量25mg)，每周2次。

4 英夫利昔单抗(类克)
英夫利昔单抗(Infliximab)是由人和小鼠IgG两个片段构成的嵌合抗体。小鼠接触人TNF后，产生IgG鼠抗体，本品由此抗体的结合段融人人IgG，的C区制得，既保持了此免疫蛋白生物活性且对人的抗原性减弱。FDA批准本品用于常规药物无法控制的节段性回肠炎(Crohng病)，一般用量5mg·kg～，持续2h静滴，2—6周后酌情可再给药1次。近年才开始系统研究本品用于RA的治疗。101名患有活动性RA病人，曾用甲氨蝶呤无效，随机使用本品1，3或10mg·kg～，每周1次，部分病人加用甲氨蝶呤，并以安慰剂加甲氨蝶呤作对照，疗程26周。结果，Paulus20％改善率在3mg·kg和10mg·kg组均为60％，平均生效期10周，加用甲氨蝶呤无增效作用；加用甲氨蝶呤的1mg·kg组亦获类似效果，平均生效期16周。病人抗体生成率在1mg·kg组和10mg·kg组分别为53％和7％，与剂量呈负相关，而加用甲氨蝶呤可使各剂量组抗体生成率下降，本品的缺点为病人易患感染症，药物致癌性，病人无法自行给药，且费用与依那西普相当。

5 IL-1受体拮抗剂
在类风湿性关节炎RA炎症中，IL-1可刺激B细胞和T细胞分泌细胞因子和抗体物质，也可刺激软骨细胞和滑膜细胞分泌细胞毒素，动物实验表明，抑制IL-1活性能防止软骨损害，已分离出的一种天然IL一1受体拮抗剂(IL．1ra)可在靶细胞表面与该受体结合，阻止IL-1与炎症细胞相互作用。现由重组DNA术也可制备IL-1ra。由175名曾使用NSAID和小剂量皮质激素而无效的活动期RA病人参加的一多中心，双盲II期临床实验，在3周冲击治疗期中，病人分别按每周给药1，3或7次，IL-1ra剂量随机分为20、70或200mg3组，无治疗药的日子，以安慰剂补充，在随后4周的维持治疗期问，各组按规定剂量每周给药1次。结果，关节肿胀和疼痛在各治疗组明显减轻，但似无量效关系。20mg，70mg和200mg组发生注射区局部反应分别为41％，73％和77％，平均发生率．62％，其中5％被迫停药。

6小结
NSAIDs广泛用于治疗类风湿性关节炎RA，但胃肠反应及肾毒性是其弊病。COX．2选择性抑制药的疗效虽不优于NSAIDs，但其不良反应轻微，可作为忌用NSAID病人的替补治疗。来氟米特为一新型DMARD，疗效与甲氨蝶呤相当，且无后者的骨髓毒性。依那西普为FDA批准用于RA治疗的第一个生物制剂，除了注射部位刺激反应外，是一种疗效确切，毒性低的药物，其他生物制剂还包括英利昔单抗(类克)和IL-1受体拮抗剂。

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