生物制剂在银屑病治疗中的应用进展

随着银屑病发病机制研究的显著进展及环孢霉素在银屑病治疗中取得了巨大成功，人们对银屑病的免疫病理机制有了进一步的认识：T淋巴细胞的浸润及其产生的I型细胞因子是银屑病发病的关键，角朊细胞及血管内皮细胞的变化只是继发于细胞免疫机制异常的一种改变。银屑病的细胞免疫过程可简单归纳如下：①朗格罕斯细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞(APC)捕获抗原，加工处理后呈递于细胞表面。②活化的APC经毛细血管后静脉丛进入皮肤淋巴结。③在淋巴结内，APC将抗原呈递给自然T细胞(CD45RA+)，T细胞活化增殖分化成为记忆效应性T细胞(CIM5RO+)。一④活化的T细胞表面表达皮肤淋巴细胞相关(CLA)抗原，促进T细胞进入外周皮肤组织(表皮主要为CD8+T细胞，真皮内为CD4+T细胞)。⑤活化的T细胞在病灶内诱导产生各种炎症因子和细胞因子，而发生级联反应，导致了银屑病一系列特征性病理改变的发生如角朊细胞细胞增殖和分化不全、血管内皮细胞的改变等⋯。基于对这种免疫机制的了解，人们研制开发出了一系列针对T巴细胞及调控细胞因子的生物制剂。本文对目前新的生物制剂在银屑病治疗中的应用进展做一简单综述。

1治疗银屑病的新的生物制剂
随着现代生物技术的发展，有三类生物制剂可以应用予银屑病治疗。第一类是单克隆抗体：由于小鼠单克隆抗体可以在人体内引起抗体，故主张使用嵌合性单克隆抗体、人型化单克隆抗体或人序列单克隆抗体；第二类是融合蛋白；第三类是重组细胞因子。这些生物制剂可以择性的阻断T／APC作用的第一步，从而抑制T细胞的活化、协同刺激作用及T细胞的增殖，调节免疫分化，阻断某一特异性的细胞因子作用等。
1．1细胞因子调节剂
1．1．1 类克Infliximab(英夫利昔单杭)为抗TNF一的人鼠嵌合抗体，由人的tgG的C区和鼠高亲和性抗TNF一抗体的v区结合而成，对可溶性及结合态的TNF—a都具有高亲和性j。TNV—a是体内重要的致炎因子，因而抑制TNF—a可起到治疗银屑病的作用，在一项II期临床实验中，共有384例中重度银屑病病人接受观察，其中307例病人接受Inflixin~5mg／kg治疗，77例接受安慰剂治疗，经过lO周的治疗，PASI一75反应率在治疗组为80．4％，而在安慰剂组为2．8％_5j不良反应：过敏反应、荨麻疹、低血压，长期使用可产生抗抗体而降低疗效，并可诱发感染。
1．1．2 Etancercept(依那西普)为P75TNF—a受体和融合蛋白。该药与TNF结合从而阻断TNF起作用，该药原用于类风湿性关节炎和炎症性肠病，2002年1月增加适应证为银屑病性关节炎，最近的临床观察表明，Go~liebL6等报告一项安慰剂对照研究评价了112例中，重度斑块状银屑病患者，单用依那西普25mg每周2次治疗，12周后PASI减少75％的患者达到30％，而安慰剂组仅2％。连续治疗24周，PASI减少75％的患者达到56％，安慰组仅5％，两组比较，差异有统计学意义。一项研究关于依那西普治疗24周获得疗效(PASI减少50％)后停止治疗，复发的平均时间和再次治疗能否达到同样的疗效，结果表明，在依那西普治疗24周后停药，银屑病的平均复发时间为85d，再次应用相同剂量治疗12周后可再达到最初24周治疗后的平均疗效水平。
1．1．3 rracUzumab(达克利珠单抗)是人源化抗CIY25(IL一2受体)抗体，能阻断IL一2的a亚单位和受体结合。CIY25是T细胞上IL一2受体的a链，与银屑病的发展和持续有相关性。二者均可特异性地作用于激活的T细胞上白介素2(几一2)受体的a亚单位(Tac／CD25)，通过竞争性地与IL一2受体结合，拮抗几一2与IL一2受体结合所介导的T细胞增殖，从而发挥免疫抑制作用。临床研究表明，能有效阻断血液和银屑病皮损中的CIY25达44，3％，治疗8周能使银屑病皮损PASI积分平均降低30％，且无淋巴细胞减少及其他不良反应，具有良好的耐受性。
1．1．4 ABX一ABX—IL8为抗IL一8单抗，研究表明银屑病病理切片中存在大量的粒细胞浸润以及IL一8表达增高，IL一8能刺激角质形成细胞(KC)增殖、趋化粒细胞游走，抗ABX—IL8是完全性人源化针对游离的IL一8的单克隆抗体，可结合皮损中的IL一8并使其灭活。Lohner等按(0．03～3．0mg／ks)剂量1次静脉给药，或按每2周1次低剂量(0．03，0．3mg／ks)或每3周1次高剂量(1．0，3．0mg／kg)治疗，结果显示高剂量组患者的皮损改善较为明显，PASI值下降50％以上的占30％，副作用轻微，多数患者有良好的耐受性。
1．2协同刺激分子结合抑制剂B7和CD28(CI1A一4)、Ⅱ1A～3和CD2、细胞间粘附因子1(ICAM一1)和淋巴细胞功能相关抗原1(LVA一1)为提供第二信号的最重要协同刺激分子。如果没有第二信号，T细胞不能活化并表现功能。
1．2．1 Efalizumab
为抑制ICAM一1和LFA一1结合的药物，为鼠抗人CD1la抗体的抗原结合区和人IsG框架的嵌合体，它在银屑病的免疫病理学上介导几个关键的步骤，包括早期T细胞活性、向银屑病皮损的流动、和激活该点。在～项ⅡI期临床试验中，共有556例中重度银屑病患者，随机分成2组，接受Efalizumab治疗的有369例，接受安慰剂治疗的有187例，共治疗12周，结果表明前者在第12周时取得PASI一75，从27％增加到44％，而安慰剂组为4％(P<0．001)，这个临床试验表明Efa1．izumab在12周的治疗期间总的来说是安全的，是可耐受的，在一项大型临床试验中IJ一共有2903例病人接受Efalizumab治疗，剂量为25mg每周两次，共治疗12周，结果表明，62％的病人的PASI积分下降50％，且无严重的不良反应报道。
1．2．2 spamab(希普利株单抗)
它是为人源化抗CD2单克隆抗体，可阻断CD2与LFA一3结合产生的淋巴细胞活化。(I／Ⅱ)期临床试验表明，对中到重度银屑病患者在试验剂量下，PA—sI均有改善，高剂量下更明显，其耐受性良好，但不良反应是可引起周围淋巴细胞减少，寒战和头疼。
1．2．3 Alefacept(阿法赛特)
阿法赛特(alefacept，LFA一3Tip，Amevive)这是一种主要作用于T细胞上CD2的重组蛋白质，由动物的LFA一3膜外第一区与人IsGI的Fc部分组成。阿法赛特的IsG区与巨噬细胞和自然杀伤细胞等细胞上Form受体结合而导致记忆性T淋巴细胞的选择性凋亡，从而达到治疗目的。2007年Chamianetall等指出应用阿法赛特2个疗程，约45％的患者达到医师总体评价消退或几乎消退，55％的患者PASI减少75％。1．2．4CIIA4一Ig
它是一种抗细胞毒性T淋巴细胞抗原一4融合抗体，该药可与CD80及CD86高亲和力结合，阻断后两者与T细胞上CIY28结合从而抑制T细胞活化所需的协同刺激作用和Alefacept一样具有良好的治疗银屑病的作用“。进一步研究表明，该药可以降低病灶区角质形成细胞表面CliO、CD54和MilCh(主要织织相容性复合物II)类HLA—DR(D相关人类白细胞抗原位点)抗原的表达，同时可以降低病灶区树突细胞表面CD80，CD86，CIM0，MILCH类分子，CD83及CDIlc的表达。1．3用于免疫分离的生物镧剂研究表明银屑病为TH1类细胞因子介导的免疫炎性疾病，由TH2T细胞产生的细胞因子(包括IL一4，1L一10和IL一11)，倾向于减小THI细胞的活性。通过应用374_2细胞因子来抑制适量的THI细胞因子，来恢复TH1：TH2正常比例是治疗银屑病的途径之一。
1．3．1IL一4
IL一4是一种TH2型细胞因子。它是一种很强的诱导剂，可以刺激T细胞表达IL一4，并可以导致已有的TH1型细胞因子模式向以IL一4为主导的374_2型细胞因子模式转化。KamranGhomsc~等人用IL一4治疗20例重度银屑病患者，6周内所有患者的PASI值均下降，15例改善超过68％。用(O．2～0．5u~mg)IL一4治疗能够减少皮损处IL一8和Ⅱ|一l9的浓度，下调IFN—Y／IL一4比例，且增加IL一4，CIM+T细胞量2～3倍。结果表明，IL一4治疗可以诱导CIM+T细胞向TH2型分化。在一次临床试验中22例患者在6周内注射不同剂量的儿一4，20例患者完成试验，其中18例的PASI积分平均降低6o％～80％，疗效和剂量正相关，这一结果表明tL一4可能在银屑病发病中起作用具有潜在的临床价值。
1．3．2IL一10
IL一10是一种重要的抗炎和免疫抑制细胞因子，在银屑病的发生、发展中起着重要的作用，该药可以促进II型细胞因子的产生、抑制炎症细胞因子的产生、抑制单核巨噬细胞和树突细胞的抗原呈递能力”临床试验表明皮下注射IL一10，3次／周，6～7周后可使中重度患者PASI积分平均降低50％～6o％，临床症状好转同时伴有银屑病组织学和免疫异常的改善，多次临床试验均未出现严重不良反应，IL一1O因其相对分子质量大，故不能口服不能局部应用。
1．3．3IL—ll
IL一11可刺激造血细胞和非造血细胞增生，是一个多功能性的细胞因子，可直接作用于巨噬细胞，从而减少TNF—a，IL—lG及IL一12，PdO等炎症因子的产生，还可以抑制儿～12诱导的INF一产生，阻断TH1型反应，加强TH2型反应，在一项II期临床试验中12例患者皮下重组IL一11，7周后，其中7例患者的PASI积分平均降低6o％，治疗过程中，同时伴有INF一，IL一8，IL一18，CD8表达降低。
1．4抗T淋巴细胞单克隆抗体
抗T淋巴细胞单克隆抗体为特异性生物免疫抑制剂直接作用于人体免疫系统中的淋巴细胞，破坏和抑制T淋巴细胞及其功能。从20世纪9o年代开始用于银屑病治疗，包括抗CD3抗体，IL一2融合蛋白毒素，针对TH细胞的抗CIM分子单克隆抗体，随着人源化抗体的开发，耐受性提高了，减少了中和抗体的产生，提高了疗效，广谱作用于T细胞的药物，有引起严重感染和肿瘤的危险，只作用于激活的致病T淋巴细胞亚群的药物则可减少不良反应。
1．4．1IL一2DT
IL一2白喉毒素嵌合体选择性作用于表达儿一2受体(cD25)的T细胞，并将其杀死。临床试验证明IL一2DT对40％的重度银屑病患者有效，但因IL一2131"有白喉毒素成分，存在较严重的不良反应，因此只能用于重度且其他药物效果不佳的患者。
1．4．2抗CD25单抗
活化的CD25+T细胞在银屑病发病机制中起重要作用，抗CD25抗体和IL一2DT的不同在于IL一2DT能杀死表达IL一2受体的细胞，而抗CD25抗体只与T细胞表面IL一2受体结合起到受体竞争作用。
2展望
生物制剂能特异地作用于致病T淋巴细胞以及相关的细胞因子，能有效控制T淋巴细胞异常激活导致的炎症反应，在银屑病病情的缓解：复发问歇期的延长，还是在安全性方面都表现出独特的治疗优势，随着临床研究的不断进展，一些新的生物制剂如SM)uRT，rhlL一4，CDP850等不久将要上市。相信将来通过不断的研究和对关键步骤的进一步确定，生物制剂必然会成为治疗银屑病的利器。