当前位置：广州宝芝林大药房 >> 风湿骨病 >> 风湿骨病的治疗方案 >> 浏览文章

风湿病的药物治疗进展

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年08月31日

风湿性疾病(风湿病)是以骨、关节、肌肉及关节周围软组织(肌腱、韧带、筋膜)为主要病变，具有疼痛和晨僵、慢性进展、畸形及破坏为特征的骨骼肌肉疾病。发病机制较为复杂，是遗传、性激素、环境因素、社会、生理、心理等因素相互作用下机体免疫功能紊乱而引起的慢性炎症性疾病。约有百余种，常见的有:(I)系统性红斑狼疮(SLE).干燥综合征，类风湿关节炎(RA)，硬皮病.多发性肌炎/皮肌炎，系统性坏死性血管炎等弥漫性结缔组织病;(2)脊柱炎;(3)骨性关节炎及软组织疾病。治疗方法包括疾病教育、物理治疗、矫形、锻炼、药物和手术，其中以药物治疗为主要手段.传统的药物治疗包括改善症状药和改善病情药，如非菌体抗炎药、糖皮质激素和慢作用抗风湿药。近年来，随着免痊学、分子生物学、细胞学的新发展和进步，大大推动了免疫抑制剂、生物制剂在风湿性疾病中的开发和应用，使风湿性疾病的药物治疗进人新阶段。现就风湿性疾病的治疗药物介绍如下.
1非甾体抗炎药(NSAIDs)
非甾体抗炎药是世界上使用最多的药物之一，是治疗风湿性疾病的传统药，具有镇痛、抗炎、解热作用，能够缓解症状，抗炎止痛，属对症治疗药.其作用机制是通过抑制细胞分泌环氧化酶(Cox)，减少其代谢产物前列腺素合成而达到抗炎作用。近40年来，已有上百种的NSAIDs上市，在发挥治疗作用的同时，其胃肠道、肾脏、心血管方面的不良反应也备受关注。自1991年发现环氧化酶有二种异构体(即COX1和COX2)以来，人们对非裕体抗炎药有了新的认识，多项临床研究证实，特异性Cox2抑制剂在达到消炎镇痛治疗效果的同时，因不抑制COX-1而不良反应发生率，尤其是胃肠道不良反应发生率会大大降低闺。
临床常用的非菌体抗炎药有:阿司匹林，布洛芬，萘普生，萘丁美酮.美洛昔康，尼美舒利，罗非昔布和塞来昔布。根据对Cox一1和COX-2选择性的不同，可将他们分为以下几类2(1)CCX-1特异性抑制剂，是针对抑制Cox-1,而对COX-2没有活性的药物。如阿司匹林，由于其胃肠道反应大，已较少用于治疗风湿性疾病，小剂量的阿司匹林(50一150mg)肠溶制剂临床主要用于抑制血小板聚集，防治缺血性脑血管病，也用于川畸病的治疗。(2)COX非特异性抑制剂，对Cox1和Cax2均有抑制作用，如布洛芬、蔡普生均有较强的抗炎镇痛作用，也有明显的胃肠道作用，现使用其缓释制剂，能够延缓、定向释放药物，血药浓度变化平稳，从而减少药物对胃肠道的刺激。(3)COX-2选择性抑制剂，如蔡丁美酮、美洛昔康、尼美舒利，常规剂量时主要抑制Cox2,对COX1作用较弱，COXZICOXI的IC。。比值介于0.1一0.01之间，引起胃肠道不良反应少，但较大剂量时，也会抑制COX-1，而引起胃肠道不良反应。临床实践证明了非必体抗炎药不能联合应用，应根据患者个体需要选择合适的药物[l1.(4)C0x-2特异性抑制剂，目前市场上有罗非昔布和塞来昔布，即使在应用最大治疗剂t时，也主要是抑制Cox-2，而几乎不抑制CO》1，引起胃肠道反应与安慰剂相似。值得注愈的是，尽管这类药消化道安全性得到证实，但其对肾、心血管的形响还有待进一步的深人研究.
2糖皮质激素
糖皮质激素是许多结缔组织病的一线治疗药物，是最有效的抗炎药物种类之一[aJ，通过抑制中性粒细胞及单核细胞在炎症局部的聚集，降低毛细血管壁通透性，减轻充血与液体外渗，抑制炎症介质释放及某些细胞因子的作用，抑制肉芽组织形成等发挥抗炎作用。但因其有较多的不良反应，风湿病患者如长期使用有发生感染、高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头无菌性坏死、肥胖、精神兴奋、消化道溃疡等危险，临床使用时必须严格掌握适应症和药物剂t，遵循个体化原则.大剂t激素可以迅速缓解症状，钝挫疾病危象，小剂量维持治疗可以防止疾病复发。目前，临床常采用其中效制剂(泼尼松、甲强龙)和每日1次的治疗方案。
常用药物的剂量及用法:(1)泼尼松:小剂量为每日10mg以下，中剂量每日0.smg/kg，大剂量每日lmg/kg。大、中剂量主张在6~8周后开始逐渐减药，每2周减少smg/d至半量时，再视病情调整疗程和减药速度。(2)甲强龙:冲击疗法每日。.1一1.09，静脉滴注，连用3天，必要时1~3周后可重复，间隔期和冲击后按大剂量疗法给药。(3)曲安缩松:关节腔内注射，每个关节10一40mg，每年每个部位的注射次数最好不超过4次.

3免疫抑制剂
免疫抑制剂在一定程度上可以改变病程，阻止或延缓病变组织器官的破坏。由于多数风湿病的免疫机制不完全明确，难以从药理学角度将疾病与药物“对号入座”，只有通过临床试验，寻找最佳药物和治疗方案。现临床使用的免疫抑制剂包括:甲氨喋吟(MTX)，环磷酰胺(CTX)，硫唑嘌呤(AZa)，环孢素A(CsA)和来氟米特(Leflunomide)。
3.1甲氨喋呤(MTX)MTX是属抗代谢药，为叶酸拮抗剂，其抗风湿的机制:(1)抑制病变部位的细胞增殖，如RA的滑膜细胞，银屑病的上皮细胞，(2)抑制炎症部位的单个核细胞功能而起抗炎作用，(3)免疫抑制作用.临床主要用于类风湿关节炎，肌炎的治疗。MTX具有起效快、副作用小、给药方案简单等优点，而且溶解度好，局部刺激小，口服、肌注或静脉注射三种途径同样有效。临床多采用小剂且间歇疗法，每周1次用药，对RA病人，每次剂t以7.5一15mg为宜，其它风湿病可以适当增加剂盆，但最大剂量不超过0.7mg/kg.常见不良反应为胃肠道反应，少数出现骨髓抑制、口腔炎、皮炎、脱发和肝损害，用药期间禁忌饮酒及使用肝脏毒性的药物.
3.2环磷酰胺(CTX)CTX是一种周期特异性烷化剂，主要作用于细胞周期的5期.影响脱氧核糖核酸(DNA)合成，对B淋巴细胞增殖的抑制作用较强，能抑制各种抗原引起的抗体反应，抑制体液免疫和细胞免疫反应，降低自身免疫，减小免疫复合物的形成，改善风湿的症状.临床主要用于严重的SLE，韦格内氏肉芽肿，银屑性关节炎及多发性动脉炎的治疗.目前，采用的冲击疗法是每3~4周1次，0.5~19/耐，静脉注射，连续6一12个月，若病情控制，改为3个月1次维持治疗。与糖皮质激素联合应用效果更好田。主要不良反应有骨髓抑制，胃肠道反应，出血性膀胧炎，脱发和不育等。由于CTX口服比冲击疗法的不良反应更明显，在风湿病治疗中已逐渐减少。
3.3硫唑嘌呤(AZa)Aza是嘌呤类似物，干扰嘌呤代谢的各个环节，几乎对所有的免疫细胞都有作用。主要作用于T淋巴细胞，抑制单核细胞的产生及其功能，抑制迟发型超敏反应和IgG的合成，使补体升高，类风湿因子生成减少。对多种自身免疫性疾病有效，是风湿病常用的免疫抑制剂。近年来，随着MTX、CTX在风湿性疾病中疗效的进一步肯定，AZa的应用有所减少，现临床主要用于CTX治疗无效，糖皮质激素减量或停药的维持治疗[;]。AZa口服50纬吸收，一般剂量是每日50~10mg，分2次口服。主要不良反应有胃肠道反应，肝损害和骨髓抑制。
3.4环孢素A(CsA)CsA是新型免疫抑制剂，直接抑制细胞介导的免疫反应，选择性地抑制辅助T淋巴细胞，干扰白细胞介素2(IL-2)的生成，间接地抑制B细胞，使抗体生成减少。临床可用于SLE，RA，皮肌炎，系统性硬化症，干燥综合征，白塞病的治疗。常用剂量每日3一smg/kg，维持剂量每日2一3mg/坛.不良反应有肝、肾毒性，高血压，高尿酸血症，高血钾。与前面提到的免疫抑制剂不同的是CsA无骨髓抑制作用，起效快。缺点是停药容易复发，长期使用因毒副作用和价格昂贵难以坚持。
3.5来氛米特(Leflunomide)Leflunomide是新型的异嗯唑类免疫抑制剂，通过竞争抑制影响二氢乳清酸脱氢酶和酪氨酸激酶活性，减少啥吮的合成，而使DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞的增殖和活化引起的免疫反应.临床已用于类风湿关节炎(RA)，系统性红斑狼疮(SLE)及肾炎的治疗。推荐剂t和用法为每日50mg，口服3天，随后以每日2omg口服，稳定后可减少至10mg/d。主要不良反应有胃肠道反应，皮疹及过敏反应，脱发，白细胞减少及肝酶异常.目前Leflunomide已在我国上市，有国产品种。
4生物制剂
国外用于风湿性疾病治疗的生物制剂有:(1)肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂，如Infliximab，Etanercept和Adalimuma任，0];(2)白细胞介素一1受体(IL-1)拮抗剂，如Anakinra。目前国内还没有同类产品。
4.1肿瘤坏死因子(TNF)抑制别TNF在免疫反应中具有介导炎症和免疫调节作用，其效应包括激活淋巴细胞，释放其他细胞因子。前列腺素和金属蛋白酶，也促进血管形成和调节钻附分子作用。主要用于中度至重度的RA治疗。Infliximab的推荐剂量和用法是首剂3mg/kg，然后分别在第2周和第6周给药(3mg/kg)，以后每8周给药(3mg/kg)，对于只有部分疗效的患者，剂量可增加到10mg/kg，给药间隔可缩短至每4周给药，EtanercePt的推荐剂t和使用频率是Zmg，每周2次，皮下注射，Adalmumab的推荐剂盘为4omg，皮下注射给药，RA患者每2周给药能产生最好的治疗效果.主要不良反应有输液反应，皮疹.腹泻和药物性狼疮，且发生感染和肿瘤机会增加，此外，EtanercePt还有全血细胞减少，加重或诱发脱位鞘病变等不良反应.同时，有结核感染者应避免使用此类药物。目前，大量的临床应用已证实抗TNF日生物制剂治疗RA是安全有效的，它们是第一代有前途的治疗风湿性疾病的生物制剂，可使RA病情迅速、显著和持续改善，但由于价格昂贵，且需注射给药，应用受到限制.有专家建议，在近几年内，治疗RA的主要药物仍以甲氨喋吟或甲氨喋吟与其他药物的联用治疗为主，只有对甲氛喋吟疗效不佳或进展迅猛的RA可考虑应用甲氨喋吟加Etanercept或Infliximab、Adalimumab治疗，疗程不低于3个月。
4.2白细胞介素一1受体(IL-1)抗拮剂IL-1是参与RA致病过程的主要细胞因子之一，可诱导炎性细胞浸润，刺激基质金属蛋白酶和前列腺素产生，参与滑膜炎症和血管璐形成，还可促进破骨细胞分化和激活，在骨与软骨破坏、修复中起重要作用.因此，阻断1卜1来治疗RA的方法应运而生.Anakinr。是目前唯一被FDA批准用于治疗RA的直接抑制ILI活性的人重组IL户IRal3〕。Anakinra能与可溶性的细胞表面的1卜1受体结合，通过完全抑制IL-1与其受体的结合来阻断IL一1的生物活性.推荐剂量是1O0一15Omg/d，皮下注射.主要不良反应是注射部位反应和感染，严重或反复感染合并结核病患者慎用.此外，还有过敏、血象改变、头痛、恶心、腹痛、腹泻和流感样症状等副作用.
除以上主流药物之外，治疗风湿性疾病药还有慢作用药柳氮磺吡啶、羟氯喹、锌制剂等，用于辅助治疗的部分提纯植物药雷公藤多贰、风痛宁和白芍多贰等，它们的临床疗效和安全性有待进一步的临床验证。总的来说，传统的药物只能对症治疗，延缓病情的发展，而非对因治疗，对病变畸形的组织、器官功能无法恢复。可望有所突破的药物主要有免疫抑制剂和生物制剂[ls〕.目前，对风湿性疾病病因的研究正在不断深人，如果对引起疾病基因研究取得突破，对风湿性疾病的监测、预防、治疗可望增加有力措施。

【发表评论】【告诉好友】【打印此文】【收藏此文】【关闭窗口】 Tags:风湿病 免疫抑制剂 类风湿关节炎 脊柱炎

  • 上一篇:益赛普治疗强直性脊柱炎的护理
  • 下一篇:松梅乐在强直性脊柱炎急性发作期的应用
    • 相关文章