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前列腺慢性炎症与前列腺癌

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年06月14日

    前列腺癌是欧美等西方发达国家最常见的男性恶性肿瘤之一，美国每年有约3万人死于前列腺癌。在我国，随着生活水平的提高，前列腺癌发生率也有逐年增加趋势。前列腺癌的病因复杂，以前一般认为约20％的人类前列腺癌是由前列腺的慢性感染和／或慢性炎症状态引起。近10年来，越来越多的证据分别从流行病学、分子病理学及组织病理学等不同角度提示前列腺慢性炎症可能是前列腺癌发生和进展的重要危险因素，如其相关性被确定，将意味着前列腺炎治疗的地位和策略都可能发生根本性改变。
1流行病学研究：慢性前列腺炎和性传播感染与前列腺癌发病风险相关
1．1前列腺炎与前列腺癌2002年前曾有几篇回顾性病例对照研究报道临床前列腺炎与前列腺癌有相关性，引起人们的广泛关注。但由于研究样本量普遍较小，且都无法避免检测和回忆等偏倚，其结果有待进一步证实。2002年Dennis及其同事综合上述病例对照研究进行Meta分析，结果显示，有临床或症状性前列腺炎病史者忠前列腺癌几率比对照组稍有增高。后来的一项病例对照研究中，研究者再次证实临床前列腺炎病史(NIH分型I～III型)与前列腺癌发生风险增加有关，但相关性不强。其原因之一可能是对前列腺炎分类不当，即没有考虑不同区带(如周带与移行带)的前列腺炎对癌危险度的影响可能有差别。已有的流行病学研究还存在采用的前列腺炎判断标准无法将部分前列腺炎(如NIH分型的IV型)纳入研究对象等问题，已引起学者的注意。

1．2性传播感染与前列腺癌前列腺发生的慢性免疫炎症反应中，一部分是由于性传播感染引起，故关于性传播感染(STI)与前列腺癌相关性的流行病学研究也较多。Dermis及同事综合分析以前研究的结果显示，有STI病史者患前列腺癌几率更大，其中梅毒与前列腺癌风险相关性比淋病强。另有研究表明，体内有阴道毛滴虫抗体的男性患前列腺癌危险度增加，尤其在很少使用抗炎药物阿司匹林的人群中，这种抗体存在与前列腺癌罹患危险度的相关性更高。提示阴道毛滴虫感染可能增加前列腺癌发生的几率，而阿司匹林等抗炎药有利于降低风险。在一项纵向调查研究中，研究者测定年龄小于31岁的年轻临床性传播感染患者血清中PSA水平，作为前列腺感染和损伤的指标。结果显示32的STI患者中血清PSA升高，明显高于对照(2％)，提示感染原本身和／或其引起的炎症性反应可能损害前列腺上皮细胞。
2分子病理学研究：炎症免疫反应相关基因变异可能间接影响前列腺癌罹患危险度前列腺癌的发生有种族差异和家族遗传等特性，提示遗传基因背景可能是前列腺癌危险度的重要影响因素。虽然目前仍未发现明确与前列腺癌特异相关的遗传基因改变，但是有研究发现，一些与免疫和／或炎症反应信号通路相关的基因变异或多态性与前列腺癌发生的风险改变有关，间接提示慢性炎症或免疫反应与前列腺癌危险度有关联。2．1与固有免疫反应相关的基因核糖核酸酶L(RNASEL)是固有免疫系统的组成部分，有抗病毒感染和对抗干扰素促细胞增殖的功能，其编码基因有两种无功能的变异形式，分别存在于两个不同前列腺癌家族的遗传基因中。对于RNASEL变异是否增加携带者对前列腺癌的易感性，有研究结果表明变异引起易感性增加，但也有相反结果的报道。然而新近一项研究表明，一种新发现的Y逆转录病毒的感染可能增加RNASEL等位基因变异的携带者患前列腺癌的风险。Toll样受体(TLRs)也是病原引起固有免疫反应的重要参与者。在免疫炎症反应中，TLRs的作用是参与产生各种促炎细胞因子、趋化因子及炎症反应的效应分子如活性氧及活性氮等，同时可以促进共调节因子CD86及CD80等表达，还可以通过调节MHCII的表达以实现适当免疫反应的发生。目前研究表明TLR4基因和TRL1—6—10基因簇中的单核苷酸多态性与前列腺癌危险度相关。TLR4的配体主要是脂多糖及人类热休克蛋白等与革兰氏阴性菌相关的物质。有研究结果表明，TLR4基因3’端非转录区的一个SNP位点(11381G／C)与前列腺癌危险度密切相关。该SNP位点基因表型为GC或CC者的前列腺癌患病几率比位点为野生型(GG)者高26％；更为重要的是，65岁以前的早发前列腺癌几率升高39％。但是，TLR4该SNP位点与北美男性前列腺癌危险度却没有显著关联，提示不同人群与前列腺癌相关的基因变异或多态性可能不尽相同。TRL1—6—10基因簇中11个SNP位点也与前列腺癌危险度增加相关。
2．2与巨噬细胞相关的基因巨噬细胞清道夫受体1(MsR1)也是在前列腺癌家族中发现的与前列腺癌风险相关的基因，该基因在巨噬细胞中编码一种“清道夫受体”，可与经修饰的脂蛋白、革兰氏阳性和阴性细菌等配体结合，MSR1缺陷的鼠模型对各种细菌感染的易感性增加。目前发现的MSR1的等位基因变体形式主要有两种，存在于几个遗传性前列腺癌家族中，对于MSR1基因，有研究提示其变异可能增加前列腺癌患病风险，但后继的研究结果中却有与之不一致者。这可能与人种等因素有关，因为最近一项Meta分析研究发现，在非裔美国男性中，MSR1等位变异与前列腺癌风险的相关的重复性更好。巨噬细胞抑制细胞因子1基因(MIc1)是转移生长因子家族成员，通过调节巨噬细胞活性参与炎症反应的重要过程。瑞典前列腺癌研究项目(CAPS)是一项病例对照研究，该项目研究发现病人组与对照组有显著的非同义基因表型改变，H6D基因多态性的GC基因型者患前列腺癌几率比CC的基因型者低。提示MICI炎症相关基因变异也可能影响前列腺癌发生。
3组织病理学研究：增殖型炎症性萎缩(P)可能是医字靳知杂志2007年第17卷第3期-漫性炎症致癌的病变基础
3．1增殖型炎症性萎缩(PIA)的提出及其与前列腺癌发病过程的关系老年男性前列腺中普遍存在前列腺腺体局灶性萎缩病变，主要是由于各种因素以不同的方式和机制损伤上皮细胞引起的；前列腺外周带中多见，其发生与老龄相关，与前列腺癌的分布和发病特点相似，且这种病变与慢性炎症关系非常密切。故局灶性萎缩被认为可能是前列腺癌的早期病变基础。DeMarzo等结合自己的研究结果，认为局灶性萎缩为一种增殖性病变，且几乎都伴随炎症反应。他将这种病变定义为“增殖型炎性萎缩”(PIA)，并提出PIA可能直接发展成前列腺癌，或经由高分级前列腺上皮内瘤(PIN)间接进展成为癌。目前已有大量证据表明，PIA与PIN、前列腺癌有某些联系和共同特征：首先，伴随炎症反应的局灶性上皮萎缩病变与鼠模型中前列腺癌的发生有关；其次，荧光探针原位杂交方法显示在人PIA、PIN及前列腺癌病变中，均存在8号染色体着丝粒等遗传物质改变；此外，约5％萎缩后增生病变(PIA的一种形式)中存在P53基因的变异，其变异比例与高分级PIN相似：更重要的是，Nakayama等研究发现约6％的PIA病变中，有GSTP1基因启动子CpG岛甲基化。以上证据均提示PIA是可能是癌发生的早期病变基础。
3．2炎症．PIA．PIN和／或前列腺癌的致癌通路假说PIA的提出使其成为研究前列腺中慢性炎症促进癌发生进展机制的病变基础或重要模式。根据已有的相关证据，有学者提出了各种损伤通过发生慢性炎症反应导致PIA病变，少数PIA受进一步的慢性炎症损伤进展成高分级PIN或早期前列腺癌的新观点。由于局部缺血、感染、内源性或外源性的毒素作用等各种原因，造成正常前列腺上皮细胞的慢性损伤，引起上皮破坏、再生；淋巴细胞和巨噬细胞等炎性细胞聚集浸润，释放各种氧化因子，通过氧化作用损伤上皮细胞。病灶中分泌柱状上皮细胞中GSTP1、GSTA1及COX2基因的高水平表达，提示细胞处于炎症反应的应激状态。同时损伤的前列腺上皮细胞在形态上表现为局灶性萎缩或增殖型炎症性萎缩(PIA)。受损伤的上皮细胞的主要生物学特征是生长增殖速度加快，呈介于基底细胞和成熟腺腔上皮细胞之间的“中间态”。由于中间态细胞可能残留“干细胞”特性，本身可能有潜在的致癌性。加之PIA病灶中炎症性反应产物作用，炎症细胞分泌的活性氧或活性氮等物质的氧化破坏作用可能使中间态细胞DNA改变，致使PIA病灶中少数细胞发生GSTP1、GSTA1等基因启动子CpG岛甲基化，使具有抗氧化并防止细胞癌变的GSTP1、GSTA1蛋白表达缺失。此外，PIA病灶少数中问态细胞还发生端粒缩短等基因结构改变。GSTP1等基因甲基化使细胞抗氧化损伤的表型丢失，端粒缩短使细胞遗传不稳定性增加，大大增加了PIA病灶中少数中间态细胞进展为高分级PIN和早期前列腺癌的几率。如果各种因素使炎症状态持续存在，PIA中少数抗氧化抗肿瘤表型受抑和／或基因遗传不稳定细胞可能继续其恶性转化过程，包括ETS家族中致癌转录因子和MYC表达的激活，PTEN、NKX3．1及CDKN1B等抑癌基因表达受抑制等，使癌进展加快。

总之，已有的研究证据提示慢性前列腺炎症与前列腺癌的发生有一定的相关性，并提出了引起这种相关性的机制假说。这些假说以不同角度和层面的研究证据为基础，提出了一个很有前景和意义的研究方向，引起泌尿外科领域许多学者的关注和重视。这一课题的深入研究对探索前列腺癌预防、诊断和治疗的新方法、新策略可能有重要意义。

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