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国外肝细胞癌肝移植的现状与进展

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年06月08日

原发性肝细胞癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，目前进行部分肝切除仍是许多肝病中心首选的治疗方法。但由于患者的肝功能不佳、肿瘤多发、部位特殊，往往限制了传统的肝切除治疗。肝移植的开展为这些患者提供了治愈的可能性，目前世界上愈来愈多的肝移植中心将肝细胞癌作为肝移植的适应证之一。目前为世界大多数肝移植中心所公认和执行的适应证选择标准是1996年Mazzaferro等_1]倡导的Milan标准。尽管从Starzl发明肝移植到Mazzaferro提出Milan标准，肝移植的技术和理论研究有了飞速的进展，但仍然存在许多有争议的问题。这些争议之所以存在，很大的原因在于目前的研究中存在各种不足之处，比如不同的研究采用的HCC分期标准不尽相同。

一、HCC的相关分期标准1996年的Milan标准是包含了48个患者的回顾性研究，它第1次试图提出了可能从肝移植术中获益的患者特征_1]。根据Milan标准(单个肿瘤直径≤5em，或者少于3个肿瘤，其中每个直径≤3ClTI，无肝外转移)，4年总体存活率和无复发存活率分别为75和83_1_。这一标准被世界各地的移植中心广泛采纳，极大地提高了HCC肝移植术后的存活率。但Milan标准也有不足，例如，由于常规影像学检测手段的空间分辨率不足，导致标准的区分鉴别意义降低；标准不能排除肿瘤很小，但分级不良或者合并有血管侵犯的情况；大约有1／3的HCC肝移植术受者切除肝的病理结果超出了Milan标准，因而导致术后更高的复发风险_1。；标准同时将具有大的高分化肿瘤以及低复发风险的患者排除在了肝移植术之外。

1998年美国肝肿瘤研究组(AmericanLiverTumorStudyGroup)改良TNM分期，又称Pittsburgh标准_4J，作为美国器官资源共享网络(UNOS)对HCC患者实施肝移植治疗供者肝脏分配的选择原则：将I期、Ⅱ期HCC视为肝移植绝对适应证，并优先供给肝脏(与Milan标准完全一致)；Ⅲ期和ⅣA期为相对适应证，ⅣB期为禁忌证。该标准将肝细胞癌肝外转移作为肝移植的惟一禁忌证。最近有学者提出可以放宽Milan标准[5J，尤其以UCSF标准(单个肿瘤直径≤4．5em，或者不超过3个肿瘤，其中每个直径≤4．5em，直径之和≤8cm)[5为代表，并且扩大入选标准后并未对预后造成不良影响[5]。但随之而来的问题就是提供给HCC患者的尸体供肝明显增加，必将减少其他终末期肝病患者获得供肝的机会，例如，按照UCSF标作者单位：2100118南京医科大学第一附属医院肝脏外科肝移植中心中国活体肝移植研究所·759··综述·准就会有30左右的患者符合扩大以后的标准_1”j。总之，最近由于以上标准的引进，极大地改善了HCC患者肝移植术后的生存率；但术后肿瘤复发仍然是一个重大的临床问题(即使在满足以上标准的患者中，仍旧有21的患者术后复发)_5州；以常规影像学检查为手段来探测肝内病变和肝外转移情况的Milan和UCSF标准，仍旧存在因常规影像学检查可能低估肝内病变和无法探测微小播散转移灶而造成的风险。

二、HCC肝移植术前的评估
由于近来影像学技术的巨大进步，使对HCC的准确诊断和分期成为可能。术前的增强CT和磁共振成像(MRI)技术成为肝移植术前常规检查的一部分。在肝硬化患者的肝脏影像中，相对于周围肝组织，动脉期增强而门静脉期减弱的结节被高度怀疑为HCC结节。对于直径>2em的病变，通过超声波、CT和MRI诊断HCC的敏感性可以达到100，特异性可以达到99。由于常规影像学手段的特异性较低，因而对于直径<2ClTI病变的准确诊断则较为困难。
根据EASL(EuropeanAssociationoftheStudyoftheLiver)的指南”，在缺乏准确诊断方法的条件下，对于直径<1em的病变，建议每3个月进行1次超声波监测；对于直径在1em至2em之间的病变，建议进行细针穿刺活检(FNAB)。但是FNAB的临床诊断价值受到了假阳性和肿瘤播散可能性的限制。血清甲胎蛋白(AFP)含量的诊断准确性也受到了限制，但在非病毒性肝脏疾病，仍然是一种辅助性诊断方法。

肝移植术前应通过CT、MRI和骨骼SPECT扫描来排除肝外转移病变，并同时确定肝内肿瘤病变的大小和数目，以及是否有大血管侵犯。但是，当把肝移植术前的CT结果同病理结果进行对比，CT的敏感性只有53，并且高达10的非HCC肝移植术受者的切除肝标本中，会意外发现肿瘤。最近研究表明MRI比CT在探测HCC方面的效果更好，尤其是对于直径在1em至2em之间的病变(敏感性分别为76和61)[1。但是没有有效的方法检测直径<1ClI1的肿瘤，MRI无法检测出2／3的这种患者_1。遗憾的是，由于空间分辨率的限制，常规检测手段无法探测到肝移植侯选患者中的微小转移病变，而这些微小转移病变可能正是肝移植术后HCC复发的原因所在。因此，在这些微小转移病变的检测方法成为现实工具之前，我们仍旧只能依靠像肿瘤大小、数目、血管侵犯和组织学分级这些容易获得的指标来间接预测肝外转移病灶存在的可能性。
组织学分级是肝移植术后HCC复发的独立预测因素，它和小血管侵犯具有良好的相关性j。肝移植术前活检所提供的组织学分级可以确认并排除一部分超过现行肝移植术入选标准的移植候选人_3，遗憾的是术前活检由于存在相关的风险，并没有在大多数移植中心常规地进行，而实际上经针道肿瘤播散的风险可能被高估了。在包含数百个患者的3项大样本的研究中l_3，只有9例(1～6)患者发生了肿瘤播散。并且其中两项研究中无一发生口；目前还没有数据提示手术切除经针道肿瘤播散会影响肝移植术后的长期存活。因此考虑到收益大于风险。有些中心目前常规地进行肝移植术前的组织学活检。

三、等待移植时的术前处理
当前尽管已经广泛使用有关标准(如Milan，UCSF)来选择HCC肝移植术的受者，但还是客观存在一定比例的标准内受者术后肿瘤复发，不断增加的移植需求和供者器官数量不足之间的矛盾。导致患者等待移植的时间明显增加，另外，活体供肝肝移植术的兴起，从而使移植界产生了对肝移植术前局部或过渡治疗的关注和研究，以期降低术后复发率。缩短患者移植等待时间，防止等待期间肿瘤进展导致超出现行标准。以及使肿瘤“降级”(downstage)，从而使超出标准的患者重新达到标准，以给予另外的活体供肝肝移植的机会。

1．经皮肝动脉内化学栓塞(TACE)：TACE患者的选择标准应采用上文中广泛使用的肝移植术入选标准。关于TACE的实际作用和对预后的影响一直有争议。在Barce—lona进行的一项RCT(随机对照试验)中指出TACE改善了患者的预序。Sotiropoulos等_】一对术前做过TACE的肝移植术受者的病肝标本进行检测，发现52的受者肿瘤缩小，24的受者肿瘤完全被摧毁。Milan标准的提出者Mazzaferro却认为TACE并不能改善受者的预后。还有学者回顾性分析了54例受者的资料，术后复发率是9O(5例)，认为肿瘤的部分破坏是术后复发的危险因素，并增加肿瘤播散的几率。
2．RFA(经皮射频消融)：Mazzaferro等一对连续5()例等待肝移植术的HCC患者进行了RFA效果前瞻性研究(RFA与OLT之间的平均间期为9．5个月)，检测切除的病肝，发现肿瘤完全坏死率为55；影响肿瘤完全坏死的因素是肿瘤直径，直径<3cm的肿瘤完全坏死率为63；有8的患者发生了严重并发症，如胆道损伤和狭窄，肝功能衰竭，急性腹膜炎和胆囊炎。另一项包含52例患者的研究在影像学上发现肿瘤坏死率为85，已有41例接受了肝移植术，3例(6O)由于肿瘤进展排除出了等待名单。有趣的是，到目前为止没有人发生肝移植术后复发_1。

3．肝切除术：关于HCC患者到底是做肝切除术还是肝移植术的争论由来已久。对于肝功能失代偿的HCC患者一般倾向于肝移植术，只有肝功能代偿的HCC患者才可以做肝切除术，争论主要存在于1期或2期ChildA级患者治疗方法的选择上，同时还存在肝切除术后肿瘤复发和肝移植术供者缺乏的问题。目前还存在一种“补救性”(rescue)治疗方案，即先做肝切除术，若切除肝病理显示高复发风险(如切缘癌细胞阳性或存在血管侵犯)，则接着补做肝移植术，但是这方面的资料非常有限，且结论并不一致，并未广泛开展。4．联合治疗方案：联合治疗方案是指肝移植术前综合使用以上多种局部或过渡治疗方法的方案。在一项研究中一，有33例患者采用了联合治疗方案，其中5例(12)因为肿瘤进展而从移植名单中去除，在接受()IT的患者中，32个月的生存率为79。在另一项研究中0“，把23例接受联合治疗方案的患者同42例未进行联合治疗方案的患者做了比较。在接受联合治疗方案的患者标本中有发现了残存的肿瘤，25的患者有卫星肿瘤病灶。虽然移植后的效果两组几乎相同，但接受联合治疗方案的患者的复发率更高(分别为16和7)。

总之，关于肝移植术前的过渡或局部治疗，目前存在以下共识：第一，无论是出于避免肿瘤进一步发展而导致无法移植的目的，还是出于降低肝移植术后HCC复发的目的，术前的局部治疗被广泛用于等待肝移植术的HCC患者；第二。尽管局部疗法能有效破坏肿瘤。但尚无确切证据可以证明该疗法能改善肝移植术受者的预后；第三，需要有进一步的前瞻性随机对照试验来判定肝移植术前的局部或过渡治疗的真正临床价值。

四、HCC肝移植术后肿瘤复发的危险因素
肝移植术后的HCC复发因素主要与肿瘤的分期和肿瘤的生物学特征有密切联系。主要的预测因素包括：(1)临床或生化信息(年龄、AFP、免疫抑制剂)；(2)影像学信息(肿瘤大小、肿瘤分期、肿瘤无包膜、双叶或多叶、大血管侵犯)；(3)组织学信息(小血管侵犯、肿瘤分级)。大量回顾性研究表明。除了肿瘤大小和血管侵犯，其他因素很少能够稳定影响肝移植术后肿瘤的复发。有研究指出，相比影像学因素(肿瘤大小和分期)，组织学因素(血管侵犯和肿瘤分级)在预测肝移植术后存活和复发方面更具重要性。比如，直径>5cm且不伴有血管侵犯的肿瘤，其肝移植术后的长期存活率要明显好于直径<5cm并伴有血管侵犯的肿瘤(5年存活率分别为67和51)l7l。同时，肿瘤血管侵犯的可能性可以通过肿瘤大小来预测，但他们之间并不是线性的关系，例如，部分直径<5cm的肿瘤却具有不良的组织学特征(血管侵犯和／或高分级)_12。同样的，肿瘤大小和组织学分级之间的关系也不是简单的线性关。血管侵犯可以通过细针穿刺活检来评估。

五、目前HCC肝移植存在的问题和争议
1．是否应该扩大严格的HCC肝移植术入选标准?这一争论由来已久，尤其当活体供肝肝移植术(LDLT)成熟并取得较好效果之后。有的学者E-m]主张扩大标准，他们的理由如下：(1)肝移植术是无法切除的HCC患者最佳的治疗方案，因为肝移植术不仅切除了肿瘤，同时替换了因肝硬化而受损的肝脏；(2)肿瘤的大小和数目并不能直接反映HCC的生物学特性；(3)现行的分期标准是不可靠的，大约15～
2()符合标准的HCC患者的情况被低估了；(4)过去肝移植术被术前影像学检测结论误导而使分期被低估的这一事实并未对术后长期生存状况造成明显的不良影响；(5)在选择扩大的标准前提下，实现使5年存活率达到5()％的这一目标是现实的；(6)利用LDLT技术和使用“边缘”的尸体供肝，可以扩大供者库，同时使被排除在现行严格标准之外的HCC患者获得接受肝移植术的新希望。也有其他的一些学者l2反对扩大标准，他们的理由如下：(1)使用扩大的标准并没有能够获得Milan标准所取得的公认满意结果；(2)更大的肿瘤具有更高的血管侵犯的可能性；(3)术前影像学结论与切除肝的病理结论并不完全一致；(4)缺乏术前可以获得肿瘤生物学特性的相关指标；(5)过渡或辅助疗法的效果存在疑问或并不稳定；(6)可能对供者存在潜在危险；(7)医生对治疗方案的专业判断能力不能被患者和供者的意愿所取代；(8)如果LDLT失败，再重新进行尸体肝移植术所产生的伦理学困境。
2．是否在肝移植术前对所有患者进行病理学检查?随着人类进入分子生物学和基因科学的时代，有学者提出肝移植术不能再仅仅依靠现行的分期标准，而忽视了像DNA的基因分型和基因芯片这些新工具术前判断预后的能力。他们提倡肝移植术前进行病理学检查是基于以下理由l2：(1)有助于建立诊断；(2)帮助真正诊断为HCC的患者更早获得移植的机会；(3)减少肝移植术候选人诊断HCC的假阳性率；(4)可以使被误诊为未患HCC的患者获得肝移植术的机会，从而不会因为基于影像学和血液学错误的假阴性诊断而导致丧失这一机会；(5)使现行的标准变为更加合理的器官分配系统。
而反对者们也有他们的理由l2：(1)活检并不会改变因肝硬化而致肝功能失代偿的HCC患者的肝移植术适应证；(2)活检存在1()左右的假阴性率，并且对于直径≤2cro．病变的检测结论存在不可靠性；(3)对于单个直径≤2cm的肿瘤，可以在做出肝移植术的决定之前，通过影像学手段来进行监测；(4)因肿瘤直径太小或位置特殊而可能导致取样误差；(5)低估了肿瘤播散的可能性，大约平均为2．67。3．免疫抑制剂是否在HCC肝移植术后的肿瘤复发过程中发挥重要作用?目前，已经有多种成熟的免疫抑制药物成功地用于术后抗排斥反应。其中钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素A和他克莫司)不仅有抗排斥反应的作用，还可以通过非免疫学机制，提高转化生长因子口(TGF-19)的产量来促进肿瘤的生长，这一点已经在体外实验和小鼠实验中得到证明25。另外，在动物实验中，环孢素A可以通过提高血管内皮生长因子(VEGF)的表达从而促进肿瘤血管的生成。与此相反，西罗莫司(SRL；雷帕霉素)可以抑制多种肿瘤的生长，动物模型已证明它可以通过减少VEGF来干扰转移肿瘤的血管生成。凋亡控制子一Akt(一种丝氨酸一苏氨酸激酶)在许多肿瘤中被激活，西罗莫司通过下调Akt来干扰多种肿瘤(如前列腺癌、乳腺癌、肾癌和白血病)生长的作用也被证明在HCC中存在l2。对西罗莫司的类似物CCI一779进行的随机试验证明了它对肾细胞癌具有治疗作用，并取得较好的结果卫。正是基于上述的研究结论，许多移植中心使用西罗莫司，同时合用或不合用钙调磷酸酶抑制剂，来作为HCC肝移植术后患者的基本免疫抑制方案。但是，到底免疫抑制剂是否影响HCC肝移植术后的肿瘤复发.由于缺乏随机对照试验的确切证据，目前无法做出明确的答复。所以对于病理显示高复发风险的受者，以西罗莫司为基础的免疫抑制方案似乎是合理的。

六、展望
肝移植作为治疗肝脏肿瘤的手术方法之一，有着肝脏部分切除术无法比拟的优点，它将在如下几个方面有着更好的发展前景：

第一，为了预防排斥反应所引起的肝脏损害，必须长期服用免疫抑制剂，但后者能导致人体免疫功能低下而利于肝脏肿瘤细胞的生长。新一代免疫抑制剂西罗莫司具有抗肿瘤的特性，有望在肝细胞癌肝移植受者中推广应用。研究发现新生血管抑制剂TNP-470作为有前途的抗肿瘤、抗肝纤维化因子也具有诱导移植肝脏发生免疫耐受的作用，是预防肝细胞癌肝移植术后肿瘤复发的希望。

第二，活体供肝肝移植的开展使匮乏的供者资源得到改善。肝脏是再生能力很强的器官，捐献部分肝脏者，保留的肝脏能在短期内恢复正常，而对其生存质量并无影响。

第三，未来可以通过以下方面的进展来进一步完善HCC患者肝移植术的入选标准：(1)提高CT、MRI的精确度；(2)发挥替代检测手段的功能，比如正电子发射断层摄影术(PET)和细针穿刺活检(FNAB)；(3)最近有研究E州提出，通过术前常规的病理活检来排除低分化HCC，可望把术后肿瘤复发率降低到1()以下。同时此项研究中没有发生与活检相关的并发症，5年实际存活率和无复发存活率分别为75和92。此外标记好活检的针道部位，在移植术中切除，以消除肿瘤播散风险。

第四，对微小转移病灶的探测方法将是未来的另一个研究方向。

第五，未来可以通过检测肿瘤细胞基因的改变来预测HCC的转移潜力。通过结合常规检测手段和分子生物学技术，可以高度准确地预测HCC肝移植术后的肿瘤复发风险。

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