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前列腺癌的辅助治疗

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年06月14日

前列腺癌的辅助治疗是指早期患者在经过确切治疗后接受的后续补充治疗。这包含了两个前提：其一，疾病的范围为局限性，可以通过局部干预来控制；其二，患者接受的初始治疗具有确定的根治效果，包括前列腺癌根治术(RP)、外放射治疗(EBRT)、近距离放射治疗(Brachytherapy)。临床T分期、PSA水平和Gleason分值均能够预测前列腺癌局部治疗后复发危险，综合3种因素可以把局限性前列腺癌分为3组：低危组，20ngoml或GleasonI>8¨。对于低危组，尚没有确切的证据证明辅助治疗的必要性和有效性，事实上已有人提出辅助内分泌治疗不能提高低危前列腺癌患者的生存率；而高危组>50％的复发率及其高死亡率要求我们必须采取辅助干预措施；另外，考虑到近距离放射治疗本身适应证的范围较小，建议接受治疗的患者均为早期的低危患者，这样的患者接受辅助治疗并无循证医学根据。本文就前列腺癌主要组织病理学类型一腺癌在根治性放疗或根治术后的辅助治疗作一综述。
1辅助内分泌治疗
、中危患者虽然有一定的复发机率，但是一半的患者无需接受内分泌治疗而长期生存，且常规随访血清PSA能够严密监测生化复发，辅助的内分泌治疗可以选择使用。目前，对于高危的局部进展的前作者单位：200032上海，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科列腺癌，放疗后辅助内分泌治疗已经成为常规，而根治术后采用内分泌治疗还处于发展阶段。
1．1放疗后辅助内分泌治疗
放疗后辅助内分泌治疗的适应证为：①局部晚期前列腺癌，即肿瘤突破包膜，临床分期≥T3；②治疗前PSA>20ngoml～；③前列腺穿刺活检病理Glea．son分值I>8。对于前列腺癌低危患者，即8)的前列腺癌患者中观察到了总体生存率提高。Pilepich等"在确切放疗后早期采用雄激素抑制治疗(戈舍瑞林，goserelin)，发现辅助内分泌治疗不但能够减少疾病进展，而且能显著提高患者的总体生存率，对于Gleason分值7一l0的患者来说，受益更加明显。这一点，Bolla等的研究中也有提及。这些研究表明，对于前列腺癌高危患者，放疗后辅助内分泌治疗疗效确切，并能提高总体生存率；但是，对于这类辅助治疗的最佳应用周期还没有达到共识，有待进一步研究提供有力证据。曾有报道78例≥T3，无淋巴结侵犯，无远处转移的前列腺癌患者，在接受放疗后，随机分配到口服乙蒂酚(Diethylstilbestrol，DES)组或随访观察组，经过14．5年的中位随访期，治疗组5年、10年、15年的无病生存率要显著高于对照组；同时，由于雌激素心血管毒性如深静脉血栓、心梗、短暂缺血障碍，两组在总体生存率上面并无显著差异_8J。正是雌激素比较严重的不良反应，使其淡出临床。但是近年来，由于其他内分泌治疗的反应期有限，加上其不良反应如潮热、贫血、肝损、性功能障碍、骨骼疏松、代谢改变、认知减退等渐渐为人关注，乙蒂酚等雌激素类内分泌药物非口服途径(如经皮)给药的研究，以及在疾病进展到早期激素抵抗性前列腺癌时的使用，在欧美已出现重新活跃的态势。另外，考虑到中国人血黏度水平要明显低于欧美人群，雌激素引起心血管毒性的可能性相对较小，而且这类药物价格低廉，乙蒂酚在我国前列腺癌患者治疗中的应用值得进一步的研究。
1．2根治术后辅助内分泌治疗
根治术后辅助内分泌治疗的适应证为：①术后病理证实为T3期(pT3)；②术后病理淋巴结阳性(pN+)；③≤T2期伴高危因素(Gleason分值>7，PSA>20ngoml)。特别是对于精囊侵犯和／或淋巴结阳性的患者，根治术后几乎全部复发，这些高危患者确切的需要辅助治疗。
Messing等¨认为在根治术+盆腔淋巴结清扫术后早期应用辅助内分泌治疗，对于淋巴结阳性患者，能够减少复发，并能够提高总体生存率。Wirth等l¨发表根治术后辅助内分泌治疗的随机对照临床试验结果，入组309例分期>T3，无淋巴结侵犯，无远处转移的前列腺癌患者，中位随访期为6．1年，他们给予试验组氟他胺(flutamide)750mgoml一，发现氟他胺组的无复发生存率有显著提高；而总体生存率，并没有出现Messing等之前的结果。两个研究的分歧，可能来自于人组偏倚，因为淋巴结阴性患者的生存期本来就长于阳性患者，后者的随访时间尚不足以观察到辅助治疗对于总体生存率的影响；另外，对于相对早期的患者，辅助内分泌治疗的不良反应可能表现出更大的影响。
Messing等增加随访时间后，再次表明在淋巴结样性的患者接受根治术+盆腔淋巴结清扫后立即应用内分泌治疗的确能提高疾病特异性生存率、无进展生存率和总体生存率；同时，他们发现早期辅助内分泌治疗组非前列腺癌相关死亡率(55％)高于延迟组(11％)H这也是早期低危患者不建议采用辅助内分泌治疗的原因之一。不管如何，根据这个前瞻性随机研究结果，前列腺癌根治术后有淋巴结转移的患者接受早期辅助内分泌治疗可明显获益。
2根治术后辅助放疗
辅助放疗一般在根治术后3～6个月内给予，对于①术后病理证实为T3期(pT3)；②术后病理淋巴结阳性(pN+)；③≤T2期伴高危因素(Gleason分值>7，PSA>20ngoml)，根治术后可选择辅助放疗；对于④病理切缘阳性，或病理未见阳性切缘而PSA持续高水平的前列腺癌患者，根治术后的辅助放疗能够杀灭微小残余病灶，降低局部复发率。随着PSA时代的到来，血清PSA的定期随访检测，使前列腺癌的复发能够被提前发现于生化水平。一些小样本的临床试验，认为根治术后早期应用辅助放疗降低了高危前列腺癌的生化复发，增加了生化水平的疾病特异生存¨HJ。另有多个较完备的临床试验证实了根治术后辅助放疗在生化水平的控制能力，。
关于根治术后辅助放疗对总体生存率的影响，MichelBolla等¨在一项随机对照临床试验中，经过5年的中位随访期，治疗组的生化无进展生存率、临床无进展生存率显著高于对照组，但是两组的总体生存率却并无差异。ThompsonIMJr等通过对随机分组的425例pT3NOM0期前列腺癌患者10．6年的中位随访，认为根治术后辅助放疗有效的减少了PSA复发和局部复发。虽然Kaplan—Meier生存曲线显示，接手术后辅助放疗的试验组在观察年限里的无转移生存率始终高于对照组，但两组的差异并不显著；至于总体生存率，差异更不明显。在ThompsonIMJr的研究中，直肠相关并发症(直肠炎、直肠出血)、尿道缩窄在治疗组更加明显，但两组总体尿失禁的发生并没有绝对的差异；这一点在早些时候已被VanCanghPJ等证实。MichelBolla等的研究发现治疗组轻到中度(2～3级)的远期并发症要明显高于对照组，但3级以上的严重毒性反应发生率较低，且在两组间并无显著不同。根治术后对于高危患者应用辅助放疗，可以在生化水平和临床水平减少前列腺癌复发，但目前尚没有充分的证据说明其能够减少前列腺癌的远处转移，也不能证明可以提高患者5年、1O年的总体生存率。虽然不增加尿失禁，但考虑到轻到中度并发症的存在，根治术后是否采用辅助放疗还需要进一步的验证。
3辅助化疗
确切治疗后辅助化疗，在前列腺癌研究中不多。一些临床试验主要针对①术后病切缘阳性；②术后病理证实为1r3期(pT3)；③术后病理淋巴结阳性(pN+)；④存在高危因素(Gleason分值>7，PSA>20ng·ml一)；⑤术后或放疗后持续PSA高水平的患者，但适应证的范围尚不肯定。
Schmidt等18,193的随机对照临床试验结果表明，根治性放疗后的患者接受雌氮芥辅助化疗，能够提高无进展生存期；对于盆腔淋巴结清扫阳性的患者，效果更明显。Taplin等。。则在根治术后早期对于PSA升高的患者采用多西他赛+雌氮芥联合内分泌治疗，减少了前列腺癌的复发。

关于前列腺癌化疗的经验，大多来自激素抵抗性前列腺癌(HRPC)的治疗。两个大型的米托蒽醌(mitoxantrone)联合皮质醇激素治疗HRPC的临床研究，证实了两者的联用较之于单用皮质醇，不仅能获得良好的PSA反应，更能够提高患者的生活质量。2004年，激素抵抗性前列腺癌的治疗取得突破性进展，即证明了紫杉醇类药物多西他赛(do—cetaxe1)比米托蒽醌更能够提高患者的生存率。TAX327和SWOG9916两个III期临床试验，它们证实多西他赛比米托蒽醌大约能提高H根治术C患者3个月的生存期，这一区别虽然较小，但有显著性意义。另外，前者相对于后者也提高了患者的PSA反应率，延长了进展时间[23,24]。SWOG9921将观察高危患者根治术+两年的辅助内分泌治疗后，米托蒽醌辅助化疗对于患者生存率的影响；III期I临床试验TAX3501，一方面想要验证根治术后多西他赛辅助化疗+辅助内分泌治疗比单用辅助内分泌治疗更能提高患者生存，另一方面，也将有助于判断辅助化疗的应用时间对结果的影响。来自DeptofVeteransAfairs和NCI／RTOG的确切治疗后辅助化疗的III期临床试验也在计划中，结果同样值得期待。
4小结
前列腺癌确切治疗后辅助治疗根据患者个体情况可有多种选择。考虑到不良反应的存在，对于低危或中危患者，不建议早期接受辅助治疗，特别是低危患者，辅助内分泌治疗不能提高生存率；对于这部分患者可随访观察，定期检测PSA水平并根据其变化决定进一步的干预措施。对于高危患者，辅助治疗能减少疾病进展，延长无疾病生存，辅助内分泌治疗可以提高总体生存率，根治术后辅助放疗不能减少肿瘤转移，也不能提高总体生存率，辅助化疗的研究可能为以后前列腺癌的治疗开辟一条新的途径。

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