卵巢癌治疗后的性激素应用

70％的卵巢癌患者初诊时已为中晚期，根治性手术往往需切除双侧附件。这对卵巢癌患者中相当比例的生育期妇女来说，由卵巢手术而去势不可避免在术后出现围绝经期综合征，严重影响其生活质量。性激素治疗(hormonetherapy，HT)可以明显改善妇女绝经后的血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩、认知障碍、心血管症状、骨质疏松以及预防发生结肠癌，是治疗围绝经期综合征非常有效的方法。但是，传统的观点认为卵巢癌是雌激素相关的恶性肿瘤，HT能否增加卵巢癌发生的危险性，以及卵巢癌患者在完成治疗后应用HT是否导致肿瘤的复发，长期存在争议。目前，大多数的有关方面研究是回顾性的，缺乏随机对照研究，很多研究结果的循证医学证据级别较低，但仍然可以作为临床治疗的参考。

1 HT与卵巢癌发病的关系
早期HT多为仅使用单一雌激素，故又称为雌激素替代治疗(ERr)，以后发展为雌激素加孕激素的HT。近年来通过临床病历．对照研究、队列研究以及Meta分析报道，关于ERT及HT对卵巢癌发病率的影响，结论不完全一致。M~rman等报道绝经期妇女应用ERT≥10年者较未使用者发生卵巢癌的比值比(OR)为2．2(95％CI为1．2—4．1)，而HT与卵巢癌的发生无相关性。Fo1．$om等_2JMeta分析15年31381例绝经期妇女应用ERT后，认为长期使用ERT增加了卵巢癌的发病率，曾经使用ERT者较未使用者相对危险度(RR)为1．7(95％cI为1．1—2．8)；使用ERT超过5年者RR为2．5(95％CI为1．4—4．5)。Lacey等_3J对44241例绝经期妇女使用ERT超过20年的多因素分析发现，使用ERT与卵巢癌发生显著相关，使用ERT1019年RR为1．8(95％CI为1．1—3．0)，使用时间20年或更长时RR为3．2(95％CI为1．7—5．7)，每年RR增加7％；在已经切除子宫的妇女使用ERT同样显著增加卵巢癌的发生率；先使用ERT而后改用HT者RR为1．5，说明先用ERT后用HT并不能减少先前使用ERT时所带来的卵巢癌危险性。有文献报告停用ERT之后，卵巢癌的危险性可持续29年之久。Glud等认为每增加1g雌激素发生卵巢癌的OR为1．05(95％CI为1．003—1．112)，每5g雌激素OR为1．31(95％CI为1．O1—1．7)，建议减少HT中雌激素的每日口服量。但也有报道表明曾经使用低剂量雌激素无论是口服还是经阴道给药，均不增加发生卵巢癌的危险性_5]。绝经期妇女如果采用雌激素加孕激素的HT不会增加患卵巢癌的危险[引，RR为1．1(95％CI为0．912．4)，使用HT<2年者RR为1．6(95％CI为0．783．3)，使用HT≥2年者RR为0．8o(95％CI为0．35—1．8)。Bakken等的研究也提示HT不增加卵巢癌的发生，但是对于使用HT者的追踪观察时间较短，仍有待进一步的研究。
HT的应用方式有两种，一种是在使用雌激素后加用孕激素，即序贯法性激素治疗(HTsp)；另一种是雌激素和孕激素同时联用，即联用法性激素治疗(HTep)。Rirnan等_5j就两种给药方式观察分析，得出HTsp使用者患卵巢癌的风险比采用HTep者高，OR为1．78(95％CI为1．05—3．O1)；而使用HTcp者与未采用HTcp相比不增加卵巢癌发生的危险，OR为1．02(95％CI为0．73
1．43)。因此提出采用HTcp不会增加卵巢癌发生。在对各种卵巢癌病理类型的相关性分析中，有报道指出，无拮抗的雌激素明显增加卵巢内膜样癌和透明细胞癌的发生；与曾经行子宫切除或输卵管绝育术者相比，生殖器完整者发生卵巢癌的危险更大。M0orman等⋯报道ERT会增加患卵巢浆液性癌的危险。Risch_7j的结论是单一雌激素使用5年及其以上会增加患卵巢浆液性癌和内膜样癌的危险性，与卵巢粘液性癌无关。近期的研究则认为ERT以及先使用ERT后改用HT均可增加浆液性、粘液性、内膜样癌等卵巢癌病理类型的发生率。

2 HT在卵巢癌治疗后患者的应用
Eeles等回顾性分析了373例59岁及50岁以下的IⅣ期卵巢癌患者，其中78例接受HT(32例应用ERT，38例应用HT，6例应用孕激素，2例应用雄激素)，开始用药时间平均为手术后6年，用药持续时间平均为28个月，其中22％的患者用药时间超过6年。HT组与对照组的年龄、临床分期、组织学类型、手术等因素相匹配，两组的无瘤期生存率无差别，RR为0．9(95％C10．5—1．5)，其中浆液性、粘液性患者的预后有改善，HT组死亡患者的RR为0．7(95％CI为0．41．2)。Guidozzi等将小于59岁的130例卵巢上皮性癌术后患者随机分两组，一组62例采用每天口服妊马雌酮(倍美力)0．625Tng，另一组68例不服药，连续观察48个月，结果两组无癌缓解期和总生存期无明显差异，因此认为ERT对卵巢癌患者术后应用无不良影响。Sit．ti~mwong等权衡利弊将ERT用于系统治疗后的卵巢癌患者，结果对于那些受到围绝经期综合征、骨质疏松、心脏疾病困扰的患者，应用雌激素有效改善生活质量并提高了生存率。由此看来雌激素应用的好处胜过了面临卵巢癌复发的危险性。Betar等报道31例卵巢癌在术后18个月之后采用ERT治疗25个月，结果使用后第1年，2年和10年出现了3例晚期病例病情发展，其中2例分别是中、高度恶性浆液性腺癌；另1例是卵巢内膜样腺癌，这3例中2例死于病情恶化，另外1例仍存活。第11个月后，有1例在无卵巢癌进一步发展的情况下出现了新的原发性乳癌。Ursic．vrsc~等观察了24例卵巢浆液性囊腺癌术后应用HT的情况，开始使用HT平均时间为确诊后21个月，持续用药平均为24个月，对确诊时间、分期、手术类型，第1次术后残留癌灶等进行分析，采用HT的卵巢癌患者死亡危险性OR为0．9(95％C10．24—5．O8)。H~kins等_9J就卵巢癌患者应用HT进行了系统评述，结论是ERT或HT似乎没有对卵巢癌治疗后患者的复发或恶化及死亡率造成显著的影响，相反还有助于改善患者的生活质量。．
3HT 在卵巢癌应用时的注意事项
3．1 已有的文献资料均未发现HT会促进卵巢癌的发展和复发，因此卵巢癌治疗后不是HT的禁忌证。在权衡HI’利弊后，对有严重围绝经期症状的患者以及有骨质疏松及冠心病高危因素患者可以考虑应用HT。

3．2 HT在卵巢癌患者的应用目前仍缺乏前瞻性、随机性、大样本的研究，特别是带瘤生存情况下对肿瘤生长的影响资料，因此，卵巢癌的HI’应尽可能安排在肿瘤已治愈的情况下实施。
3．3鉴于已有的研究发现ERT以及先使用ERT后改用HI’均可增加浆液性、粘液性、内膜样癌等卵巢癌病理类型的发生率，因此对卵巢癌治疗后的HI’最好采用HTep而不用ERT或HTsp。同时也有实验研究发现雌激素体外能刺激卵巢内膜样癌细胞增殖，因此对卵巢内膜样癌治疗后的HT要慎重考虑。
3．4 卵巢癌HT给药持续多长为合适，到目前仍未有前瞻陛、多中心的随机研究结果定论，因此，应用的经验尚不足，应根据患者的具体J隋况及围绝经期综合征症状的程度来考虑给药持续时间的长短。至于用药剂量，目前已有的文献报告均与常规治疗围绝经期综合征相似。且现有资料也没有区分HI’用药剂量、用药途径、不同组合方式的生物利用度和对卵巢癌组织的作用。

3．5 对HT与卵巢癌的风险的研究还没有得出一致结论，且长期的HI’对乳腺癌的发病有一定的影响。因此对卵巢癌患者的HT前，应尊重患者的知情权并征得患者的同意。