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多发性骨髓瘤(MM)的靶向治疗新进展

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年09月16日

多发性骨髓瘤(MM)是一种桨细胞异常增生的恶性肿瘤，它占全部血液系统肿瘤的10%左右。对其它恶性肿瘤而言，手术和放疗是最重要的治疗手段，但MM仅能依靠干细胞移植和药物方法。在过去的8{1年中，美法仑+泼尼松和长春新碱十阿霉素十地塞米松成为治疗MM的标准疗法。但这种方法对延长患者的存活期没有真正益处二移植+高剂量的化疗对MM的患者而言是唯一能够延长生存的治疗方案，针对<65岁的代表少于半数的骨髓瘤患者，有许多患者并不适合采用这种治疗，故我们迫切需要更多更有效的疗法。近年来，随着对其病因及发生机制的深人研究，逐渐形成了新的治疗思路，其不仅限于细胞毒药物降低肿瘤负荷，而更侧重于针对骨髓瘤细胞内信号通路、骨髓微环境及两者间交互作用的靶向治疗。从而为MM的治疗开辟了新的途径。
1 MM与骨髓微环境
骨髓微环境由细胞外基质蛋白、骨髓基质细胞、血管内皮细胞、成骨破骨细胞和淋巴细胞组成。MM细胞的增殖、迁移、存活、耐药和骨病的发生与骨髓微环境密切相关。MM细胞和骨髓基质细胞粘附诱导细胞因子的转移和分泌包括IL-6胰岛素样生比因子1好IGF-1),TNF-A,NF-ICB，血管内皮生长因子(VEGF),基质细胞源性因子1,细胞因子与骨髓瘤细胞、间质细胞、破骨细胞及血管间的信号传送是广泛的，可能导致基因的改变，其它疾病以及对化疗的耐药和抵抗。
2传统疗法
MM初始疗法，包括地塞米松或泼尼松，一单独用药或联合低剂量烷基化药物如美法仑或环磷酞胺，地塞米松，单用能够引起15%一25%难治复发患者反应，但这种反应通常是短暂的，静脉注射疗法:长春新碱+阿霉素+地塞米松(VAD)已经被广泛推荐，特别是对那鸯高剂量疗法+自体干细胞移植计划行初始感应或一线治疗的而言。VAD或泼尼松加或不加烷基化合物通过减少血或尿M蛋自水平，大约能使50%患者临床症状得到改善，但是用传统疗法的完全缓解率小于10%,中位生存期火约36个月。
3靶向疗法
多发性骨髓瘤(MM〕的靶位治疗是针对骨髓微环境中MM细胞生长和生存的治疗方法。在治疗过程中既要针对MM细胞(杀伤肿瘤细胞，抑制其生长，诱导其凋亡)，又要充分考虑到肿瘤细胞生存的必要条件。通过药物治疗，改变微环境，改变肿瘤细胞与微环境的接触方式，使骨髓瘤细胞无法在骨髓中生存而达到治疗MM的目的。
目前，靶向治疗药物的作f上要有:1)诱导对传统药物耐药的MM细胞系及原代细胞凋亡或使细胞停滞在G:期;2)减弱MM细胞与BMSC的粘附作用;3)阻断细胞因子对骨髓微环境的破坏;4)抗血管生成;5)调节NK细胞活性，提高机体主抗i12M免疫力。
3.1 Bortezomib〔蛋白酶体抑制剂)是由美国千年制药公司研制的新f蛋白酶体抑制剂。Bortezomib(万珂Velcade)是以肿瘤内蛋白酶体为靶点的全新药物，2003年5月获美国FDA批准.长市。选择性蛋白酶体抑制剂能改变蛋自的活性水平，从而A整细胞周期凋亡、炎症及血管的生成，Bortezomib能阻断NFKB活性,NFKB的抑制作用也产生了许多影响，包括抑制1L-6肿瘤细胞增生存活中非常主要的细胞因子)产生，下调了抗凋亡蛋白的水平，如13el-2，上调了前m亡蛋白的水平，如BAX抑制信号发送，通过P4442有丝分裂源激活通路激活JNK,Caspase-8和9依赖的凋亡通路，稳定骨髓瘤细胞中的P53。一系列研究已证明调节蛋白酶功能能增加治疗细胞对其它治疗的敏感性，包括化疗、放疗、免疫疗法及新的疗法。Bortezorib治疗MM在美国已开始应用，这类患者先前至少接受过一种疗法，并且在其它的40多个国家也得到应用，其患者先前至少接受过两种治疗方法，并且在最近治疗疾病中已表现出进展，单用Bortezomib治疗难治性、复发性MM最合适剂量和疗程是1.3mg/m2，在21天的治疗周期中的第1,4,8及11天应用。
临床试验:第一阶段研究中最大耐受剂量(进展期恶性肿瘤M患者)1.04一1.56mg/m`，在3个星期治疗周期中，前两个T期每周2次。
两个第二阶段评估了Boilexomib治疗难治性复发性mm患者的安全性和有效性，使用蛋自酶体抑制剂治疗进展期MM研究是一个公开的单一疗法的多中心研究。人选患者至少已经接受过两种治疗，并在最近的治疗中表现出进展状态.在这个临床研究中，202个患者中有193个患者可评估的疾病127.5%在使用Bortezomib达到完全或部分缓解(根据严格的EBMT标准评估)。
第二个研究，Bortezomib在治疗复发性MM的缓解率和有效性研究(CREST)。对比l.3mg/m2和1.0mg/m`在21天治疗周期，在第1,4,8及11天给予治疗的效果。在这个研究中，有54个患者单尾Bortezomib的缓解率(完全+部分)为38%(接受1.3mg/m'治疗组)，而接受1.0。剔扩治疗组为30%,1例接受1.3mg/m2，治疗的患者达到完全缓解，另外，2例接受1.0.mg/m`治疗的患者达到完全缓解。在国际多中心第三阶段研究中，收集664例复发性多发性骨髓瘤患者，评估蛋白酶体抑制剂延长缓解率试验。患者髓机接受Bortezomib或大剂量地塞米松，使用地塞米松的患者疾病发生进展后可转而使用Bortezomib。这项试验的最终结果表明Bortezomib能够显著改善1年生存率(P二0.0005,HR=0.53)和总体生存率(P二0.0013,HR=(3.57),平均进展时间(6.2.3.5,x'<0.0001)总体缓解率(38%:18%,P<0.0001).
此外还有一些研究评价Bortezotnib对新诊断多发性骨髓瘤患者的安全性和有效性，这些临床试验的初步结果在2004年美国血液病年会报道。一项第二阶段的研究治疗未经治疗的骨髓瘤患者报道有45%缓解率(完全+部分)使用EBMT方案评估。另一项第二阶段研究(使用相同评价标准)表明有40%的总体缓解率。而当Bortezomih与地塞米松联用时达到88%,最后，在I/II阶段临床研究联合Bortezomib、阿霉素、地塞米松缓解率为94%。
3.2反应停在50年代生产被用来镇静助眠，有46个国家使用反应停作为治疗妊娠呕吐的药物。在世界范围内有将近8000一12000先天畸形婴儿被报道。1962年此药被禁止使用。目前，反应停作为免疫调节药在各种情况下使用，包括慢性移植物对抗宿主疾病，系统性红斑狼疮，结节病，14IWAIDS相5.消耗性疾病，多发性骨髓瘤包括在内。
反应停能够直接抑制骨髓瘤细胞或骨髓瘤基质细胞的生长和存活.其次，反应停能够干扰骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞的粘附，因而能够抑制细胞活素的分泌(促进骨髓瘤细胞生长和存活耐药性)。反应停能够通过骨髓瘤细胞或骨髓瘤基质细胞抑制分泌骨髓微环境细胞活素的分泌和生物活性，例如:IL-6,It,IB,IL-10和TNF-A能促进骨髓瘤细胞生长生存。反应停能够通过抑制VEGF前增生细胞因子，由骨髓瘤细胞或骨髓瘤基质细胞分泌)分泌减少血管生成。最后，反应停通过包括INF-y和IL-2分泌Thl-T-cell介导的免疫调节机制作用二矜骨髓瘤细胞。
临床试验:过去儿于年中，反应停关于难治性复发性MM的第二阶段临床试验结果被报道，大多数试验中，单用反应停缓解率(被定义为M-蛋白减少25%)在25%一65%之间。
英国白血病论坛最近报道69例难治性复发性MM患者使用反应停第二阶段多中心研究;1a;，报道部分和完全缓解分别为49%和1%,最适合的剂量是300m扩天，但是患者应该从100mg/天起服用，并逐渐加量以减少毒副反应，在此研究中，大多数与反应停相关的毒性较低的容易控制的不需要调整剂量。然而，有巧%患者有神经系统并发症。有报道反应停和地塞米松联合应用来改善难治性复发性mm缓解率为48%一66%(>25%M蛋自减少)。
最近，有报道单独使用反应停或者与地塞米松联用治疗新诊断和先前未经治疗的MM患者。在第三阶段研究中，207例患者随机接受反应停加地塞米松或地塞米松单独治疗，患者血或尿中M-蛋白减少50%以.上被认为有应答。反应停加地塞米松联用总缓解率大于地塞米松单独使用缓解率(59%对41%,P<0.01)。
3.3反应停类似物虽然反应停在治疗MM方面展示出更大的前途，但它的使用与嗜睡、便秘、神经病、海豹肢畸形相伴。两种反应停类似物目前正在研究之中。磷酸二醋酶4抑制剂能够抑制T!F-A，但不能加强T细胞活性(选择性细胞因子抑制药物(Se1CIDs])以及药物不能抑制磷酸二酚酶4能够显著地刺激T细胞增殖以及IL-2,INF-X的分泌〔免疫调节剂IItli-DS])。虽然有许多反应停类似物被研究，但最具希望的为Lenalidomide(RelimidTM)和CC-4017(Actimids")。
临床试验:多中心随机第二阶段研究101例难治性复发性MM患者评价单独使用反应停和地塞米松联用安全性有效性，患者接受Lena,lidomide15mg,bid,或30m扩天，连续3周治疗，然后停1周，地塞米松能U在稳定和进展考虑加用，完全缓解率为6，部分缓解率为18%，轻微缓解率为14%，总的缓解率为38%，疾病处干稳定期占47%，进展期占14%。Lena!idornid。治疗难治性复发性mm患者移植术后的第二阶段临床研究也有报道。患者随机接受25mg/天，疗程为20天或50mg每隔一天，疗程为10天，据报道25mg/天疗效好，40%患者蛋白减少50%或更多,44%患者蛋白减少25%或更多。
3.4 As2O3三氧化二砷混合物(ATO)被用于治疗已经有多年，用作治疗梅毒和锥虫病外，As2O3还被用于治疗慢性骨髓白血病及其它白血病。来自我国的关于As,0;治疗急性早幼粒细胞性白血病的有效性，重新引发了对其治疗血液系统恶性肿瘤的兴趣。As2O3在2000年9月及2000年3月分别被美国FDA及欧洲EMEA批准作为治疗难治性和复发性急性早幼粒细胞白血病的药物，对于使用ATO治疗MM的兴趣来源于其多层面的抗肿瘤活性。ATO目前已经被美国FDA及欧洲EMEA认可作为治疗mm的药物。
一系列试验结果证明ATO能引起骨髓瘤细胞株和新近分离人多发性骨髓瘤细胞株增长抑制和凋亡，这些效果表现出对骨髓瘤细胞是代偿的，与其它从骨髓中分离出的骨髓细胞相比，外源性白介素6不能抑制ATO诱导的生长抑制和凋亡，增殖抑制与P21的稳定及凋亡相关。ATO已经被证实能够抑制血管生长(通过抑制VFCF)以及增加识别、粘附、溶解破坏骨髓瘤细胞(通过上调CD38fCD31和CDlla/CD54受体配体系统〔19-xo;)ATO可能通过增强特殊的对骨髓瘤细胞的免疫反应而产生临床益处，ATO能够产生显著的治疗生长延迟在骨髓瘤的异体移植模型中,ATO能诱导JNK(能促进辐射诱导的凋亡)但不能被1L-6影响，被地塞米松所诱导的第二个凋亡通路是,lN1C独立的并能被1L-6抑制的。能够通过II,一不灵敏凋亡通路诱导凋亡的ATO可能与地塞米松产生相加或协同效应。
临床试验:小规模的R期研究已经进行，传统抢救疗法而耐受的复发性骨髓瘤患者(Table6)95一101,Munshi等-227给予ATO0.15mg/(kg.d)，连续60天，缓解率为21%,Hussein等使用ATO0,25mg/(kgd)，每周5天，连用2周，下面2周未使用任何疗法，缓解率为33%[23]。最新报道关于进展期多发性骨髓瘤患者发现使用ATO治疗导致35%缓解率，但是，这种缓解是短期的，且伴随着明显的肝毒性和神经毒性[24]，维生素c已经和ATO联合应用，ATO治疗凋亡反应增加了(通过多种氧自由基产生)细胞对ATO诱导的凋亡敏感通过降低细胞内抗氧化剂谷胱甘肽水平暴露于维生素C。
由国家癌症学会发起的小规模1/n期研究中，难治性复发性MM患者接受fATO0.25mg/kg,每犬I一2h,接下来15min内静脉注人1000mg维生素t;，疗程连续5周，每周1一5天给予治疗，接下来的2周休息，并有相关毒副作用被报道，患者被给子INTO0.25m岁味，每天加维生素C1000mg/天治疗7周内有5周在治疗，每周治疗5天，加用维生素C的疗法没有改变ATO的药动学，只是与降低细胞内谷胧甘肤水平有关，有2位患者缓解。
ATO与维生素C联用有较好的耐受性。最近研究有初步结果评价ATO,维生素C与美法仑或地塞米松联用治疗难治性复发性患者，在可容许的毒性水平内有潜在部分反应。
3.5法呢基转移酶抑制剂约有30%一50%的A4M患者存在ra、基因的突发激活。RAS蛋白合成后须经一系列加工修饰才可定位于细胞膜内侧，其中以第一步法尼基化最为重要，胞质内法尼基转移酶将法V-基转移至RAS蛋白CAAX序列，从而连接至浆细胞膜内侧继发信号转导。法尼基转移酶抑制剂可阻断RAS蛋白修饰活化，RAS变异骨髓瘤患者对化疗有较少的应答，有更mi的中位生存期。异戊烯化抑制剂FTI-2”和GGI3'-2166,法呢基转移酶抑制剂，香叶基转移酶抑制剂被用来诱导对经典的细胞毒药物包括阿霉素和美法仑选择性耐药的骨髓瘤细胞株凋亡。FTER11577(Zarrtestra)诱导骨髓瘤细胞株生长抑制和凋亡具有剂量和时间依赖性，并已经评估法呢基转移酶抑制剂Zarnestra的活性和耐受性。合适的病例包括难治性复发性骨髓瘤,ECOG表现状况-3,'4功能正常和可评估疾病，Zarnestra300mg,po,bid给药3个星期，每4星期重复，患者在治疗2个周期后被评估，如果有反应的继续给予治疗，疾病的改善和稳定按SWAG规则,43个患者进入研究，中位年龄62岁(33-82岁)，患者预先被过度治疗，进人研究前平均经过3.7次化疗,44%的患者先前用过反应停或高剂量化疗及骨髓移植，半数患者进入研究前最近一次治疗表现耐药，最常见的毒性是疲劳，66%患者其它的毒性有腹泻、恶心、神经症状、贫血、血小板减少，其中62%患者单克隆免疫球蛋白减少50%，与疾病的稳定期相一致。

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