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套细胞淋巴瘤治疗进展

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年10月16日

套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma,MCL)是一种具有独特生物学特性的B细胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma,NHL)，约占全部NHL的6%一8%。其免疫表型特征为CD5十、CD43十、CD20+,CD10一/‘、CD23一[2,31，大多数病例存在染色体t(11;14)易位和Bel一1重排，从而导致细胞周期素蛋白D1(cyclinD1)的过度表达，此为MCL常见和高度特异的现象，而CD5一的病例非常少见。MCL倾向好发于老年人，男性较女性多见。大约60%一70%的患者诊断时为W期，常有结外侵犯(如骨髓、胃肠道等)。MCL兼有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的最差特征，它类似惰性淋巴瘤，常规的化疗不能治愈，但没有惰性淋巴瘤的惰性病程;相反，它具有侵袭性淋巴瘤较短的无进展生存时间及总生存期的特点。MCL目前尚无标准的治疗方案，其中位生存时间大约为3一4年Ill。近年，随着新药的开发、造血干细胞技术的完善及新的治疗方法的出现，MCL的治疗效果得到了很大改善，现将MCL的治疗进展作以下综述。化疗尽管MCL的治疗有许多化疗方案，主要可分为以下3个类型:①标准含蕙环类的方案，如R-CHOP方案;②强化联合化疗方案，包括抗代谢类药物，如R-hyper-CVAD方案;③以嗓吟类似物为基础的方案，如R一FCM方案，主要用于挽救治疗。这些方案的有效率为80%-95%。
1.1R-CHOP诱导化疗
2002年Howard等报告R-CHOP方案治疗初治MCL的I期临床研究，总有效率(ORR)为90%，完全缓解(CR)率为48%，有36%的患者达到分子学上的完全缓解，但分子学上完全缓解的患者未能转化为无进展生存时间(PFS)的延长。最近，德国的一项随机研究比较了6一8个疗程的R-CHOP和CHOP方案治疗122例lu一IV期的初治MCL患者，R-CHOP组和CHOP组有效率分别为94%和75%(P=0.015),CR率分别为34%和7%(P=0.00024),R-CHOP组患者有更长的治疗失败时间(TF)，两组分别为21个月和14个月(P二0.013，无生存受益，两组的PFS和总生存时间(OS)无明显差异，大部分患者在2年内死亡[6]。因此R-CHOP方案仍不能作为治愈性方案。
1.2R-hyper-CVAD诱导化疗美国MD安德森癌症中心的Romaguera等报告100例R-hyper-CVAD方案治疗初治MCL，患者接受交替的R-hyper-CVAD方案和R-MTX+Ara-C方案。R-hyper-CVAD方案:利妥昔单抗375mg/m2,dl;环磷酰胺(CTX)300mg/m2，2次/日，d2一4;长春新碱1.4mg/m2,d5,12;阿霉素16.6mg/m2，持续滴注，d5一7;地塞米松40mg/m2,d2一5,d12一150R-MTX+Ara-C方案:利妥昔单抗375m留耐，dl;氨甲蝶吟300m留m2，输注2小时，接着氨甲蝶吟800mg/时，输注22小时，d2;阿糖胞昔3000mg/m2，每18小时输注2小时，d3一40该组研究未加用移植及维持治疗，97例可评价疗效，CR率为87%，中位随访40个月，3年无治疗失败生存率和总生存率分别为64%和82%;亚组分析显示，患者年龄、R2一微球蛋白和胃肠受侵是不良预后因素，年龄<65岁与年龄>65岁的患者相比，3年无病生存率分别是78%和46%。该方案的治疗相关死亡率为4%,有4例患者出现骨髓增生异常综合征或急性白血病。与文献报道相比，该方案的治疗结果鼓舞人心。虽然如此，不断出现的复发提示经过高剂量的诱导化疗，仍有一部分患者存在微小残留灶，需要附加治疗，即维持或/及巩固治疗，包括干细胞移植支持下的大剂量化疗。
1.3R-FCM方案
嘌呤类似物联合方案主要用于复发、难治MCL的挽救治疗，其单药有效率为33%-41%，与环磷酞胺联合治疗有效率达63%。近期有随机研究报告利妥昔单抗联合氟达拉滨、环磷酞胺及米托葱醒联合组成RFCM方案在治疗复发MCL时疗效好于FCM方案,ORR分别为58%和46%。随后的利妥昔单抗维持治疗研究显示，维持治疗明显延长治疗反应时间，利妥昔单抗维持治疗组和观察组的3、年的总生存率分别为82%和55%(P=0.056)，有边缘性的改善。另有报告氟达拉滨联合环磷酞胺组成的FC方案加/不加利妥昔单抗治疗经CHOP方案治疗后复发的MCL，有效率达75%，中位治疗反应时间为11个月[1210另一个嗓吟类似物克拉曲宾(cladribine,2-CdA)也有一些小样本的临床研究，与米托蕙醒联合治疗MCL，有效率达100%，中位反应时间为24个月;另有报告克拉曲宾联合利妥昔单抗治疗复发的MCL，有效率为54%，CR率为21%，中位无进展生存时间(TP)为5.4个月[la]。
2利妥昔单抗
Ghielmini等报告利妥昔单抗单药用于初治和复发的MCL治疗，88例患者接受标准剂量的利妥昔单抗4个疗程，12周时评价疗效，ORR为27%，CR率为2%。总的来说，单药利妥昔单抗不适合治疗MCL，利妥昔单抗与标准化疗联合可以提高总缓解率，延长无进展生存时间。
另外，利妥昔单抗作为化疗后的维持治疗也显示了良好的前景。Forstpointne等[’‘]报告复发或难治的MCL患者经R-FCM方案化疗后，有效的患者再次随机分为利妥昔单抗维持治疗组或观察组，结果显示维持治疗能延长治疗反应时间。另一个I期临床研究人组22例初治的MCL，经改良的R-hyper-CVAD诱导化疗后，再予利妥昔单抗维持，能改善患者的PFS""],
3放射免疫治疗
放射免疫治疗(RIT)是将放射性核素与单克隆抗体进行藕连，将放射性核素导向肿瘤部位，而周围正常组织的照射量很少。MCL对放射线高度敏感，故RIT在MCL治疗中能发挥一定的作用。美国MD安德森癌症中心报告了RIT作为复发患者挽救治疗的临床I期研究结果，巧例曾接受高剂量化疗或干细胞移植失败的MCL患者，予单药90Y一ibritumomabtiuxetan治疗，ORR率为33%,3例患者CR或不确定完全缓解(CRu)""。目前常用的研究方法是将RIT作为诱导、巩固治疗的一部分，如美国东部协作组最近完成的一个I期临床研究，人组56例初治的MCL,4个疗程的R-CHOP化疗后缓解患者再予0.4mCi/kg的90Y-ibritumomabtiuxetan治疗;另一个临床研究为R-CHOP方案化疗后再予”'I-tositumomab巩固。这些化疗和RIT联合的治疗方案安全性尚好，能提高患者的临床缓解和分子缓解，与单纯的R-CHOP方案相比，能否延长患者的TP时间和总生存时间还有待观察，尽管如此，RIT仍给MCL的治疗带来了希望。
4造血干细胞移植
在MCL的治疗中，高剂量化疗联合造血干细胞移植作为巩固治疗已被广泛研究，这些研究有以下几个类型:①标准的自体或异基因造血干细胞移植;②自体造血干细胞移植(ASCT)结合利妥昔单抗;③RIT作为ASCT预处理方案的一部分;④减低剂量强度的异基因移植。
4.1比较造血干细胞移植和干扰素的巩固治疗效果
Dreyling等报告的lu期临床研究将CHOP类似方案化疗达CR或部分缓解(PR)的MCL患者随机分为ASCT巩固治疗组和干扰素维持治疗组，269例人选，仅122例可评价疗效。移植组的CR率为81%，PR率为17%;干扰素组的CR率为37%，PR率为62%;移植组中位无进展生存时间为39个月，干扰素组为17个月;移植组的3年无进展生存率明显好于干扰素组，分别为54%和25%(P=0.01)。亚组分析发现，CR的患者接受ASCT更能从中获益。由于干扰素维持治疗失败的患者能交叉到移植组，2年总生存率2组无明显差异，移植组和干扰素组分别为86%和82%(P二NS)，2个治疗组的生存曲线均未达平台。
4.2其他有关干细胞移植的临床研究一般都是小样本及回顾性研究，但在病人的处理上仍给我们提供了有用的参考意见。Lefrere等[21]报告1组MCL在诱导化疗达第1次CR后接受ASCT，中位生存时间>6年，中位无进展生存时间为51个月。改进移植方案包括在移植前后增加利妥昔单抗和RIToMangel等报告20例MCL,CHOP方案化疗后，在动员方案中加人利妥昔单抗，在移植后再予利妥昔单抗维持治疗，3年的PFS为89%，而配对的历史对照组(无移植)为29%，3年OS分别为88%和65%,,2006年的ASCO会议上，Vose等报告80例MCL经标准的蕙环类方案或hyper-CVAD(M-C)(士R)方案诱导化疗后达CR或PR的患者，予ASCT巩固治疗，hyper-CVAD方案诱导组(32例)3年的PFS和OS达97%和78%，取得了令人振奋的治疗效果，与标准的葱环类方案诱导相比有明显差异，作者认为在ASCT前诱导化疗采用hyper-CVAD(MC)(士R)方案能改善MCL的长期无病生存率。最近Ritchie等[24〕报告了类似的结果，hyper-CVAD(M-C)+R方案诱导化疗加ASCT能明显改善MCL生存，13例MCL患者经治疗达CR的12例，3年的EFS和OS均为92%,,用RIT作为预处理方案治疗MCL，最早由Gopal等〔”〕发起，其报告采用高剂量‘3iI-tositumomab、依托泊昔和环磷酞胺作为ASCT预处理方案治疗复发的MCL，有效率为100%，CR率为91%，3年的OS和PFS分别为93%和61%，无治疗相关死亡。也有90Y-ibritumomabtiuxetan联合化疗作为预处理方案的报告。关于异基因造血干细胞移植，Kasamon等曾报告50例MCL经干细胞移植(19例异基因，39例自体)，3年PFS为51%，异基因移植和自体移植的PFS无明显差异。Maris报告非清髓异基因移植治疗33例复发、耐药MCL,预处理方案用氟达拉滨加2Gy的全身放疗，20例可评价疗效，ORR为85%，CR率为75%，2年的OS和DFS分别为65%和60%，结果认为非清髓异基因移植治疗MCL有较高的缓解率和较低的复发率，是有希望的挽救治疗方案，值得进一步研究。
5新药
一些新药在MCL的治疗中显示有效:①蛋白酶体抑制剂—硼体佐米;②血管生存抑制剂—沙利度胺(反应停);(ImTOR抑制剂—CCI一779;④组蛋白去乙酞化酶抑制剂—SAHA;⑤其他药物—flavopiridol
5.1蛋白酶体抑制剂
蛋白酶体是细胞调节信号的中心通道，可以降解和活化包括细胞周期调节蛋白和细胞凋亡蛋白在内的多种调节蛋白;蛋白酶体抑制剂通过下调核因子KB(NFICB)或细胞周期蛋白和细胞凋亡通路而具有诱导细胞凋亡、化放疗增敏作用。硼体佐米(bortezomib)是第一个用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，研究发现其对MCL也非常有效。Goy等〔27〕用硼体佐米单药治疗33例复发MCL，剂量为1.5mg/m2,dl,4,8,11，每21天1个疗程，最多6个疗程，29例可评价疗效，其中有效12例(ORR为41%)，6例完全缓解，随访9.3个月，仍未达中位TP时间。Belch等〔28〕用一样的方案治疗29例MCL,13例初治，ORR为46.4%，中位治疗反应时间为10个月，初治和复治患者的近期疗效相似。最近Fishe:等[”〕报告一个多中心的I期研究，硼体佐米治疗155例复发、耐药的MCL,141例可评价疗效，ORR为33%,CR率为8%，治疗反应时间为9.2个月，中位TP时间为6.2个月，In一W度的不良反应主要有外围神经毒性(13%)、疲劳(12%)和血小板减少(11%)。鉴于硼体佐米在MCL治疗中的良好活性及耐受性，美国FDA已批准其用于复发、难治MCL的治疗;硼体佐米与其他药物的联合及其在MCL一线治疗、维持治疗中的地位正在进一步评价中。
5.2血管生成抑制剂
沙利度胺(thalidomide)是另一个治疗多发性骨髓瘤的药物被用于治疗MCL，虽然对其确切的作用机制了解甚少，有研究认为它确实有一系列抗血管生成及抗炎作用，这可能与细胞因子合成的变化有关。Kaufmann等[’。〕报告沙利度胺联合利妥昔单抗治疗16例复治MCL,ORR为81%(13/16)，5例CR,8例PR，中位TP时间为20个月，提示沙利度胺联合利妥昔单抗对复发、耐药的MCL有很明显的抗肿瘤活性。目前正在进行的临床研究有沙利度胺联合R-CHOP方案及其他方案(R-PEPC)一线治疗MCL，沙利度胺作为诱导化疗后的维持治疗等。其他抗血管生成的药物，如来利度胺(lenalidomide)、贝划单抗(bevacizumab)治疗MCL也正在研究中。
5.3mTOR抑制剂
mTOR是一个丝苏氨酸激酶，在P13K-AktmTOR信号通路中位于Akt的下游，控制着蛋白质的合成、血管新生和细胞周期的进程。mTOR抑制剂能够引起细胞周期阻滞，抑制肿瘤生长。雷帕霉素衍生物temsirolimus(CCI-779)每周单药250mg治疗复发耐药的MCL显示有效，ORR为38%，CR率为3%，治疗反应时间为6.9个月，主要的毒副作用为1一N度的骨髓抑制(81%)，尤其是血小板减少。正在进行的研究采用低剂量的CCI-779(每周25mg)效果相似，毒副作用明显减少。
5.4组蛋白去乙酞化酶抑制剂SAHA是一种口服组蛋白去乙酞化酶抑制剂，选择性诱导肿瘤细胞分化和凋亡，在T细胞淋巴瘤的治疗中显示了活性，与放疗及其他药物如葱环类抗生素、蛋白酶体抑制剂有协同作用，对MCL的治疗作用正在研究中，前期研究显示能下调细胞周期素Dl,,
5.5其他药物
如flavopiridol是一种大分子多环复合物，作为激酶抑制剂，在与传统化疗药物联合时，是一种有效的促细胞凋亡药物。前期研究flavopiridol每日50mg/m，推注，连用3天，每3周重复，治疗初治及复发MCL显示了中等度活性。最近报告的flavopiridol联合氟达拉滨及利妥昔单抗治疗惰性淋巴瘤及MCL，在小样本病人中表现出很好的治疗效果。
6小结
套细胞淋巴瘤的特征不同于其他形态学相似的淋巴瘤，预后更差，长期生存率很低。目前尚无标准的有效治愈方案。一线治疗需要剂量强化方案，如采用R-hyper-CVAD方案提高缓解率，通过造血干细胞移植巩固治疗效果。利妥昔单抗联合诱导化疗及造血干细胞移植均带来了益处，其维持治疗的作用仍在评估中。一些新的治疗方法，如放射免疫治疗、新药等，无论在套细胞淋巴瘤的一线治疗还是在复发、难治病人的挽救治疗中均显示了良好前景，应鼓励MCL患者进入更多的临床试验。目前，MCL的治疗已到了一个振奋人心的时刻，相信这个亚型淋巴瘤的治疗结果将会得到明显改善。

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