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雷替曲塞联合顺铂化疗恶性胸膜间皮瘤的系统评价

作者:佚名 来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008年11月09日

摘要

目的系统评价雷替曲塞联合顺铂与其他化疗方案化疗比较，治疗恶性胸膜间皮瘤的有效性和安全性。方法计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMbase和中国生物医学文献光盘数据库，纳入雷替曲塞联合顺铂与其他化疗方案比较治疗恶性胸膜间皮瘤的随机和半随机试验，检索时间截至2007年3月前。按Cochrane系统评价方法，评价纳入研究的方法学质量，并提取有效数据进行分析。结果仅纳入1个包括250例患者的随机对照试验。雷替曲塞联合顺铂方案与单用顺铂比较能够提高恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期(11．4个月vs8．8个月，P=0．048)，且发生3～4级不良反应率与单用顺铂化疗相当。结论目前证据表明，雷替曲塞联合顺铂方案能纳入1个随机对照试验，共250例。提高肿瘤功能状态较好的恶性胸膜间皮瘤患者的生存时间，且不良反应发生率低，但仍需更多临床试验证实其疗效。
关键词
胸膜肿瘤；恶性胸膜间皮瘤；雷替曲塞；顺铂；系统评价
恶性胸膜间皮瘤(malignantpleuralmesothelioma，MPM)是发生于胸膜的一种弥漫浸润性疾病，约占胸膜恶性肿瘤的5％，全部恶性肿瘤的0．04％⋯。其从诊断到死亡的自然中位生存时间在1年左右。MPM的治疗措施包括放疗、支持疗法和化疗。临床早期诊断的患者只有不到5％能接受手术治疗，同时MPM独特的生长方式使得在避免严重并发症的前提下给予足够剂量放射治疗变得极为困难，而单纯的支持疗法大多只能改善患者的生存质量而对其生存期没有影响，因此化疗是最常用的治疗措施。
在MPM患者化疗药物和方案的选择上，国内外尚无统一标准．。在国外，多数单个化疗药物治疗MPM的有效率均在20％左右[61。Berghmans等报道，顺铂是治疗MPM最好的化疗药物之一，也是联合化疗方案中最常用的药物之一。雷替曲塞(Raltitrexed，商品名：拓优得，Tomudex)是目前与顺铂联合化疗MPM的最新药物之一。研究表明雷替曲塞是胸苷酸合酶的特异性选择性抑制剂，其进入肿瘤细胞后迅速代谢为多谷氨酸类化合物，长时间发挥抑制胸苷酸合酶的活性作用；肿瘤细胞DNA从头合成途径的关键酶是胸苷酸合酶，因此抑制胸苷酸合酶的活性常常作为治疗肿瘤的一个靶点。欧洲肿瘤研究中心(EORTC)的一个Ⅱ期临床试验表明雷替曲塞治疗MPM疗效较好。Fizazi等早期研究发现雷替曲塞联合奥沙利铂治疗MPM的有效率为20％～35％。最近，EORTC的一个随机对照Ⅲ期临床试验表明，雷替曲塞联合顺铂治疗MPM对比单用顺铂对患者的生存时间和生存质量都有较大改善。
为进一步明确雷替曲塞联合顺铂对MPM的治疗作用，为临床合理用药提供依据，本研究对雷替曲塞联合顺铂治疗MPM随机对照试验的疗效和安全性进行了系统评价。
1资料与方法
1．1纳入标准
①研究类型：随机对照试验(RCT)和半随机对照试验(quasi—RCT)，语种不限。②研究对象：不能手术切除，并且在试验前未接受任何化疗，年龄≥18岁，经病理组织学确诊和肿瘤功能状态(performancestatus，PS)≤2级的MPM患者；排除在接受治疗前已接受化疗和／或伴有其他器官的间皮瘤患者。③干预措施：干预组采用雷替曲塞联合顺铂方案，对照组为其他化疗方案。④测量指标：主要指标：患者总的生存期。次要指标：化疗方案的有效率、患者疾病无进展生存期、药物的不良反应和患者的生活质量。
1．2检索策略
用检索词“PleuralNeoplasms、Pleuraltumor、PleuralcancerMeso曲eliomaPleuralMesothelioma、MPM、Cisplatin(CDDP)、Raltitrexed(Tomudex)、胸膜肿瘤、胸膜癌、问皮瘤、恶性胸膜问皮瘤、雷替曲塞(拓优得)和顺铂”检索PubMed(1966～2007．3)、EMbase(1974～2007．3)、Cochrane图书馆(2007年第1期)、维普数据库(VIP，1989～2007．3)、中国期刊全文数据库(CNKI，1994～2007．3)、中国生物医学文献光盘数据库(CBM，1978～2007．3)等中英文数据库及相关临床试验网站(CurrentControlledTrials和中国临床试验注册中心)。对不同数据库制定相应检索策略全面检索该数据库。酵部
1．3质量评价及资料提取
由两名评价员独立筛选研究并进行质量评价，按预先设计的资料提取表提取资料，意见不一致时讨论解决或征求第三位研究人员的意见解决。如遇信息缺失则与作者Email或电话联系获取。采用CochraneHandbook4．2．6112】评价方法对纳入研究的随机方法、分配隐藏、盲法、失访和退出情况进行质量评价。
1．4统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan4．2．10统计软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)为疗效分析统计量；计量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)，各效应量均以95％CI表示。对于不能合并的资料采用描述性分析。
2结果
2．1检索结果
初检出相关文献482篇，去重后剩余421篇。阅读不符合文题和摘要排除374篇。剩余47篇查找原文，排除纳入标准的文献46篇，最终纳入1个随机对照试验】(见附图)。
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2．2纳入研究的基本特征
见附表。250例患者被随机分配到雷替曲塞联合Jl~$A组(126例，简称联合化疗组)和单用顺铂组(124例)。4例患者在试验开始前退出，具体原因为：1例因为实验室监测指标不合格，l例进行了胸膜剥脱术，1例缺乏组织学诊断，l例患有Nd,细胞肺癌。
联合化疗组患者总计接受了559个周期的化疗，中位周期5个(1～10)；顺铂组为486个周期，中位周期4个(1～9o给药方法：联合化疗组先静脉给予雷替曲塞(3mg／mz，时间>15min)，后给予JIb~,$A(80mg／m2，时间>2h)；顺铂组以生理盐水代替雷替曲塞，其余操作不变。两组织治疗前后都给予水化治疗和其他常规治疗。
2．3方法学质量评价
该研究采用分层随机方法，分配隐藏充分，有失访，但采用了意向性分析，单盲，但未描述设盲对象。
2．4研究结果
2．4．1患者总的生存期意向性分析显示，顺铂组与联合化疗组的中位生存期分别为8．8个月和11．4个月；1年生存率分别为39．6％和46．2％[HR=0．76，95％CI(0．58，1．00)，P=O．048]；2年生存率分别为10．4％和18．8％。
2．4．2患者疾病进展时间进行意向性分析后，顺铂组与联合化疗组的疾病进展时间分别是4．0个月和5．3个月，其差异无统计学意义(P=0．058o
2．4．3化疗有效率顺铂组与联合化疗组的化疗有效率分别是13．6％和23．6％(P=0．056o其中，联合化疗组有2名患者完全有效，但顺铂组化疗没有完全有效的病例。
2．4．4化疗不良反应在进行意向性分析后，3／4级不良反应发生率在联合化疗组略高于顺铜组，且都比较轻微。两组都没有化疗相关死亡病例的报告，两组中发生3／4级血液系统不良反应最多的是中性粒细胞减少(16％，8％)．其次是恶心、呕吐和乏力(14％VS．10％，13％VS．7％和12％VS．6％.
2．4．5生活质量化疗前后患者生活质量的评价
在另一文献_l3j中已作了充分报道。研究使用了EROTC的QLQ一30和QLQ—LC13两种量表对生活质量进行评估，主要包括对患者的生理、心理、社会功能、认知功能和疼痛、呼吸困难、乏力等方面的评价。总体比较，化疗前后两组患者的生活质量评分改变不明，组间差异亦不明显；但在患者呼吸困难改善方面，联合化疗组明显好于单用顺铂组(P=O．010o在进行敏感性分析后，上述结果没有改变
3讨论
纳人研究的250名患者来自11个国家、24个研究机构，同时研究的方法学和质量较高。因此，其研究结果的可信度高。单个RCT提示，雷替曲塞联合顺铂化疗与单用顺铂化疗比较能延长患者的生存期接近3个月，提高患者1年和2年生存率，改善患者的生活质量和临床症状，并且不良反应轻微。但该研究纳入患者的Ps≤2(WHO标准)，因而对临床上PS>2的患者的指导作用有限；此外，该试验没有明确限定两组的化疗周期，而化疗周期的不一致有可能对患者的生存时间造成影响。
我们没有检索到雷替曲塞与单纯支持治疗比较的文献，也未检索到雷替曲塞联合顺铂方案与其它传统联合方案比较的文献。但检索到两个雷替曲塞治疗MPM的H期临床试验研究，一个是雷替曲塞联合奥沙利铂治疗MPME101，有效率为20％；另一个研究是单用雷替曲塞治疗MPME93，有效率为20．8％，但是未报道患者的生存期。上述两个研究纳入患者的Ps不同，很难将其与雷替曲塞联合顺铂治疗的疗效进行比较。
从方法学的角度讲，本系统评价文献搜集全面，纳入研究为随机对照试验，质量好，可信度高，对临床有一定参考价值。但是，由于MPM在临床相对少见，同时雷替曲塞联合顺铂为一新的化疗MPM方案，因此本研究纳入的样本含量有限。
4结论
雷替曲塞是治疗MPM的一种有效的化疗药物，其联合顺铂与单用顺铂相比增加了MPM患者2．6个月的生存期，且不良反应发生率低，同时还能改善患者的生活质量和呼吸困难症状。此，雷替曲塞联合顺铂方案可以推荐用于MPM化疗。由于纳入RCT患者的Ps≤2，所以在广泛用于其它患者时应谨慎使用。将来的研究应包括比较霄替曲塞联合顺铂方案与其它传统联合方案的疗效，同时研究对象也应包括Ps较差的患者，从而找到更为有效的治疗方法。

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