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作者:佚名 来源:本站原创 更新时间:2008年07月21日
膀胱过度活动症是一种常见病症，主要因膀胱充注过程中膀胱逼尿肌的非自主性收缩而致，发病特征为排尿次数增加(尿频)、强烈的突发性排尿冲动(尿急)以及当收缩无法控制时的不自主排尿(尿失禁)。由于这种收缩通常由膀胱上的毒蕈碱(M)受体介导，所以常用M受体拮抗剂治疗。目前临床应用较多的是奥昔布宁(oxybutynin)]，但由于该药缺乏选择性，能同时阻断膀胱和唾液腺上的M受体，
因而会导致严重的口干副作用，给病人造成痛苦。相比之下，新型M受体拮抗剂——托特罗定(舍尼亭)(tolterodine)以其良好的疗效和不良反应低的特点，表现出明显的竞争优势，有望成为3O年来泌尿系统用药领域中的突破性药物。
理化性质
托特罗定(舍尼亭)的化学名为(R)一L，二异丙基一3一(2一羟基一5一甲基苯基)一3一苯基丙胺L(+)一酒石酸盐(1：1)，
分子式为CHNO，分子量为4756，分子结构如下：
托特罗定(舍尼亭)酒石酸盐是一种白色的结晶状粉末，室温时在水中的溶解度为12mg／ml，溶于甲醇，微溶于乙醇，几乎不溶于甲苯
现有的口服制剂有两种规格，分别含托特罗定(舍尼亭)酒石酸盐]mg和2mg。
药理作用
托特罗定(舍尼亭)是一种竞争性M受体拮抗剂，对膀胱M受体的选择性明显强于对唾液腺的选择性，其对膀胱收缩的抑制约为对唾液分泌抑制的20倍。口服托特罗定(舍尼亭)经肝脏代谢后，产生的主要活性代谢物5一羟甲基衍生物(DD01)与其母体抗毒蕈碱活性相近，也具有显著的治疗意义。同时，二者对其它神经递质受体和潜在的细胞靶如钙通道等几乎无亲和力，对逼尿肌收缩的阿托品抵抗部分也无抑制作用。
健康志愿者单次给予托特罗定(舍尼亭)6．4nag后，残余尿量(该指标反映膀肮未清空的程度)的增加，膀胱逼尿肌压力下降，这与强效毒草碱受体拮抗剂对下尿道所产生的作用相一致。
药代动力学
(1)吸收健康志愿者口服“C标记的托特罗定(舍尼亭)5rag，药物很快被吸收，经过1～2小时，血药浓度达到峰值，经检测至少有77的药物被吸收。．和AUC的检测线形范围为1～4mg。
(2)食物影响：食物的摄入可增加托特罗定(舍尼亭)的生物利用度(平均约增加53)，但对5一羟甲基代谢物水平无明显影响。
(3)分布：托特罗定(舍尼亭)与血浆蛋白结合率较高，其中主要为a一酸性糖蛋白。未结合部分在猫和狗体内小于1，人体内为3．7士0．13。相反，5一羟甲基代谢物与蛋白的结合率并不高，未结合部分占36士4．0托特罗定(舍尼亭)与5一羟甲基代谢物的血液／血清浓度比平均分别为0．6和0．8，表明此两种物质在红细胞内没有广泛分布。静脉注射1．28rag托特罗定(舍尼亭)后的分布容积为(13士26．7)升[。
(4)代谢：口服的托特罗定(舍尼亭)主要在肝脏中代谢。先在CYP4502D6的催化下，5一甲基基团被氧化成具有药学活性的5一羟甲基代谢物0]，接着被继续氧化成5羧基和Ⅳ一去烃一5一羧基代谢物，它们分别占到尿中检出的所有代谢钧的51士14和29士6．3。大约有7的人体内CYP4502D6匮乏，托特罗定(舍尼亭)在这部分人体内的代谢方式是由CYP4503A4催化的脱烃基反应而形成Ⅳ一去烃基代谢糟．药动学研究发现托特罗定(舍尼亭)在这部分人体内的代谢速度要慢于P4502D6富足者，从而导致托特罗定(舍尼亭)在这部分人血清中的浓度较高而5一羟甲基代谢物浓度却微乎其微。但同时又由于托特罗定(舍尼亭)和其5一羟甲基代谢物在与蛋白结合特性上存在差别，所以在稳态时，“富P4502D6代谢者”(extensivemetabol~er，ENI)和“贫P4502D6代谢者”(poormetabo~zer，PM)体内未结合型托特罗定(舍尼亭)和5一羟甲基代谢物的血清浓度之和实际上是相近的。由于托特罗定(舍尼亭)和5一羟甲基代谢物具有相似的抗毒蕈碱效果，因而就整个口服制剂而言，其对于“富Pd5O206代谢者”和“贫P4502D6代谢者”的作用相近
(5)排泄：受试者口服“C标记的托特罗定(舍尼亭)5mg后，尿、粪排泄率分别为77和l7，其中原型药物比例小于l(PM则小于2．5)，5一羟甲基代谢物为5～l4(PM则小于1)。绝大多数的放射性物质在2小时内回收，这与托特罗定(舍尼亭)的半衰期为1．9～3．7小时的实验结果相吻合。l6名健康男性志愿者(8名EM，8名PM)口服托特罗定(舍尼亭)4mg(qd)和2mg(b~)的主要药代动力学参数如下：
托特罗定(舍尼亭)药代动力学参数
*：数据自4mg剂量归准至2mg
(6)特殊人体内的代谢：
④年龄不影响托特罗定(舍尼亭)和5一羟甲基代谢物的药代动力学指标。在一项多重剂量研究实验中，给药2rag(bid)，在64～80岁的健康老年组和小于d0岁的健康年轻组中，托特罗定(舍尼亭)和5一羟甲基代谢物的血清浓度相似；在另一项I期临床实验中，给药l和2mg(b|d)，在7l～81岁的健康老年组体内托特罗定(舍尼亭)和5一羟甲基代谢物的平均血清浓度要比年轻组分别高20和50。但从4项为期l2周的Ⅲ期临床对照实验结果看，不同年龄组中总体上没有安全性差异，因此无需因年龄而调整剂量
②性别不影响托特罗定(舍尼亭)和5一羟甲基代谢物的药代动力学指标。给药2mg后，两者在男性内的和AUC为1．6，2．2ug／L和6．7，10gg·h／L，在女性为2．2，2．1ug／L和7．8，11g·h／L；均无差异。托特罗定(舍尼亭)在男女体内的消除半衰期均为2．4小时，5一羟甲基代谢物在男女体内的半衰期分别为3．0小时和3．3小时。
③经肾脏排泄的托特罗定(舍尼亭)及5一羟甲基代谢物量极小，因而预计肾功能不全患者不会出现全身清除率的下降，但具体影响有待评估，因此肾功能损伤的患者应慎用本品。
④肝脏损伤将明显影响人体对托特罗定(舍尼亭)的代谢。研究表明，托特罗定(舍尼亭)在肝硬化患者体内的半衰期平均为8．7小时，比健康人体(平均为2～4小时)长，同时肝硬化患者的清除率为(1．1土1．7)L／h·kg，也明显低于在正常值(5．7d：3．8)L／h·kg。(7)药物相互作用：
①氟西汀氟西汀是选择性5一羟色胺重摄取抑制剂，同时也是很强的CYP4502D6抑制剂。研究表明，它可以明显抑制托特罗定(舍尼亭)在“富P4502D6代谢者”体内的代谢，致使其AUC增长4．8倍，同时5一羟甲基代谢物的．下降52，AUC下降20。这样使得托特罗定(舍尼亭)在EM体内的药代动力学数值与在PM体内相似。联合用药后，游离型托特罗定(舍尼亭)和5一羟甲基代谢物血浆总浓度仅比单独用药高25]。
②其它经CYP4502D6代谢的药物预计托特罗定(舍尼亭)不会影响该类药物如氟胺、长春碱、痛可宁、三环类抗抑郁药等的药代动力学数值，但潜在影响尚未正式评估。
③华法令实验显示，正常人同时口服托特罗定(舍尼亭)2mg(b)和华法令25ms(qd)，连续7天，未见对华法令的凝血时间、第Ⅶ因子抑制，药代动力学常数等产生影响。
④口服避孕药经过2个月经周期对口服乙炔雌二醇(30gS)和左旋18_甲基炔诺酮(15)的监控实验结果表明，托特罗定(舍尼亭)(2rag，bid)对其药代动力学常数未产生影响。
⑤利尿剂使用托特罗定(舍尼亭)(4mg，bid)12周，同时施用利尿剂如茚磺苯酰胺、氢氯噻嗪、氨苯喋啶等，未见对心电图产生不良影响。临床研究
(1)一项由1021名患者参加的临床研究结果表明：服用托特罗定(舍尼亭)l2周(2mg，bid)可使患者的排尿指标得到显著改善，见表2：
表2自基线的日常排尿指标平均变化
(2)800多名患者自愿进行了为期6或l2个月的长期用药实验，服用托特罗定(舍尼亭)2rag(bld)或选择减半剂量。分别有70和63的受试者完成了最终的实验，其中9个月的研究结果如3表所示：
表3服用托特罗定(舍尼亭)9个月前后的排屎指标评价指标基线值用药9十月变化率
(3)在一项由1120名患者参加的对比实验中，托特罗定(舍尼亭)的临床疗效与奥昔布宁相近，但耐受性显著优于后者。服用安慰剂、托特罗定(舍尼亭)(2mg，bid)和奥昔布宁(3mg，tid)的病人因无法耐受而剂量减半的比率分别为4、9和32；因不良反应而退出治疗的比率分别为5、8和20。
不良反应
临床研究中，安慰剂、托特罗定(舍尼亭)Im8、托特罗定(舍尼亭)2mg和奥昔布宁的不良反应总报告率分别为78、74、75和93，口干为最常见的副作用，发生率分别为16、24、40和78％，严重口干发生率分别为2．5、4％和29[1。本品其他副反应发生率较小，主要包括头痛、眼球干燥、便秘和消化不良等。迄今为止尚未有导致严重心脏毒性和认知能力受损的报道。
据统计，全球仅发达国家就有约5000万人患有不同程度的膀胱过度活动症状，其发病率甚至超过了阿尔茨海默病和骨质疏橙症。由于需要长期治疗，药物的耐受性因此显得尤为重要。目前世界上已经应用和正在研究的药物主要有三环类抗抑郁药、莨菪碱、黄酮哌醇、奥昔布宁、托特罗定(舍尼亭)、达非那辛以及左旋奥昔布宁等0。就已掌握的资料看，托特罗定(舍尼亭)的疗效和在副作用方面的优势十分突出，仅在美国就经历了几百万患者的服药验证，所以在相当长的时间内，本品将可能成为治疗这一病症的首选药物
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