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甲磺酸奥希替尼片的简介

甲磺酸奥希替尼片

通用名:甲磺酸奥希替尼片

生产厂家: AstraZeneca AB

批准文号:注册证号H20170167

药品规格:80mg*30片

药品价格:¥0元

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甲磺酸奥希替尼片的说明书

【通用名】甲磺酸奥希替尼片

【成份】甲磺酸奥希替尼片活性成份为甲磺酸奥希替尼化学名称:N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐化学结构式:分子式: C28H33N7O2· CH4O3S分子量: 595.71

【性状】甲磺酸奥希替尼片为浅褐色的薄膜衣片,除去包衣后显白色至浅棕色。甲磺酸奥希替尼片 40mg :一面印有“AZ”和“40”字样,另一面空白。甲磺酸奥希替尼片80mg: 一面印有“AZ”和“80”字样,另一面空白。

【适应症】本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

【用法用量】甲磺酸奥希替尼片 应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。在使用甲磺酸奥希替尼片 治疗局部晚期或转移性NSCLC前,首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFR T790M突变方可使用甲磺酸奥希替尼片 治疗(详见[注意事项])。剂量甲磺酸奥希替尼片 的推荐剂量为每日80mg,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服甲磺酸奥希替尼片 1次,则应补服甲磺酸奥希替尼片 ,除非下次服药时间在12小时以内。甲磺酸奥希替尼片 应在每日相同的时间服用,进餐或空腹时服用均可。剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性,可暂停用药或减量。如果需要减量,则剂量应减至40mg,每日1次。出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则请见表1。表1. 出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原则特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整(见[药代动力学])。肝功能损害轻度肝功能损害(总胆红素

【药理毒理】

【药代动力学】甲磺酸奥希替尼片的药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析,甲磺酸奥希替尼片的血浆表观清除率为14.2L/h,表观分布容积为986L,终末半衰期约为48小时。在20至240mg的剂量范围内,甲磺酸奥希替尼片的AUC和Cmax与剂量成正比。奥希替尼每日一次口服15天后达到稳态,暴露蓄积量约为3倍。稳态时,循环血浆浓度在24小时的给药间期内通常会保持在1.6倍的范围之内。吸收口服奥希替尼后, 奥希替尼的血浆峰浓度在中位tmax(最小值-最大值)6(3-24)小时达到,部分患者在给药后的首个24小时内会出现数个峰值。未对奥希替尼的绝对生物利用度进行测定。基于一项以80mg剂量在患者中进行的临床药代动力学研究,食物不会对甲磺酸奥希替尼片的生物利用度产生临床显著性影响。(AUC增加了6%(90% CI -5, 19),而Cmax下降了7% (90% CI-19, 6))。健康志愿者服用奥美拉唑5天,胃内pH值升高后给予甲磺酸奥希替尼片80mg片剂,甲磺酸奥希替尼片暴露量并未受到明显影响(AUC和Cmax分别增加了7%和2%),且暴露量比值的90% CI也在80-125%的限值之内。分布经群体药代动力学模型估计,奥希替尼的平均稳态分布容积(Vss/F)为986L,提示药物在组织内有广泛分布。由于不稳定性,无法对血浆蛋白结合进行检测,但是根据甲磺酸奥希替尼片的理化性质,血浆蛋白的结合率可能会较高。研究证实,甲磺酸奥希替尼片还可以与大鼠和人的血浆蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝细胞共价结合。生物转化体外研究提示,奥希替尼主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢。其中CYP3A4介导的代谢可能为次要途径。此外,还可能存在体外研究并未完全明确的其它代谢途径,随后,在临床前样本以及口服奥希替尼的人血浆中检出了两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104); AZ7550和奥希替尼具有相似的药理学性质,而AZ5104对突变型和野生型EGFR均有更强的效力。服用甲磺酸奥希替尼片后,上述两种代谢产物在血浆中缓慢出现,其中位tmax(最小值-最大值)分别为24(4-72)和24(6-72)小时。在人血浆中,奥希替尼原型药物占总放射性活度的0.8%,上述两种代谢产物分占0.08%和0.07%,而大多数放射性活度均与血浆蛋白呈共价结合。根据AUC,AZ5104和AZ7550暴露量的几何均值分别约为稳态条件下奥希替尼的暴露量的10%。奥希替尼的主要代谢通路为氧化和脱烷基化。在人体的尿液和粪便的汇总样品中共检出了至少12种成分,其中有5种成分所占总剂量的比例超过1%,在这些成分中,甲磺酸奥希替尼片原型、AZ5104和AZ7550分别约占给药剂量的1.9%、6.6%和2.7%,而一种半胱氨酸加合物(M21)和一种未知代谢产物(M25)则分别约占1.5%和1.9%。体外研究显示,奥希替尼是一种CYP 3A4/5的竞争性抑制剂,但在具有临床意义的浓度下不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的竞争性抑制剂。根据体外研究,在具有临床意义的浓度下,在肝脏甲磺酸奥希替尼片并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制剂。甲磺酸奥希替尼片还可能对肠道内的UGT1A1产生抑制作用,但是否具有临床相关性影响尚属未知。消除甲磺酸奥希替尼片以20mg的剂量单次口服给药后,截止第84天收集样品结束时,从粪便中收集的剂量占总剂量的67.8%(1.2%为原型药物),从尿液中收集的剂量占总剂量的14.2%(0.8%为原型药物)。奥希替尼原型约占消除总量的2%,其中经尿液和粪便消除的分别占0.8%和1.2%。与转运蛋白的相互作用体外研究显示,奥希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同时体外研究也显示,在有临床意义的浓度条件下,甲磺酸奥希替尼片不会对OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和MATE2K产生抑制作用。然而,不能排除甲磺酸奥希替尼片会与MATE1和OCT2底物产生相互作用。奥希替尼对P-gp和BCRP的影响体外研究显示,奥希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物,但是在临床剂量下,奥希替尼不太可能会与相关的活性物质产生有临床意义的药物相互作用。根据体外研究的数据,奥希替尼是一种BCRP和Pgp的抑制剂。但是,尚未对除CYP3A4之外的PXR调控的酶相互作用进行过研究 (见[药物相互作用])。特殊人群在一项群体药代动力学分析中(n=778),未发现预测的稳态暴露量(AUCss)与下列因素存在临床显著性的关系:患者的年龄(范围:21至89岁)、性别、种族(含白人、亚洲人、日本人、华人和非亚洲非白人)和吸烟状态(当前吸烟者24名,戒烟者232名)。群体PK分析提示,体重是一项很有意义的协变量,和中位体重(62 kg)下的AUCss相比,在90 kg至43 kg的范围内,奥希替尼的AUCss会出现-20%至 30%的改变(95%至5%分位值)。如果将体重的极端值考虑在内,则从90 kg,代谢产物AZ5104的比值范围从11.8%至9.6%不等,而AZ7550比值范围则从12.8%至9.9%不等。上述因体重差异而出现的暴露量的改变不具有临床意义。肝功能损害奥希替尼主要经过肝脏消除,因此,肝功能损害患者服用甲磺酸奥希替尼片后的暴露量可能会增加。未对肝功能损害受试者进行过药代动力学研究。依据群体PK分析,肝功能指标(ALT、AST和胆红素)和奥希替尼的暴露量之间无明显关系。肝功能损害标志物血清白蛋白对奥希替尼的PK有影响。已开展的临床研究排除了AST或ALT>2.5x正常值上限(ULN)的患者,或者如果为恶性肿瘤本身所致, >5.0xULN或总胆红素>1.5xULN的患者。基于一项44名轻度肝功能损害患者和330名肝功能正常患者的药代动力学分析,两类患者甲磺酸奥希替尼片的暴露量相似。肝功能损害患者服用甲磺酸奥希替尼片的数据有限 (见[用法用量])。肾功能损害未对肾功能损害受试者进行过药代动力学研究。基于330名轻度肾功能损害患者(CLcr 60至

【不良反应】安全性数据总结(不考虑因果关系)在两项全球单臂临床试验中(AURA扩展研究II期部分和AURA 2研究)获得了411名既往接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用本品的安全性数据,这些患者服用的剂量为每日80mg。411例患者中,333例暴露于本品治疗至少6个月;97例患者暴露至少9个月;但是,无患者暴露达12个月。本品治疗组患者中最常见(>20%)不良事件为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤干燥(31%)和指(趾)甲毒性(25%)。导致剂量减少或中断治疗的最常见不良事件为心电图QTc间期延长(2.2%)和中性粒细胞减少(1.9%)。2%或2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。本品治疗组4例患者(1%)出现致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括感染性肺炎(4例患者)和心脑血管意外/脑出血(2例患者)。本品治疗组5.6%患者因不良事件而中止治疗。导致中止治疗的最常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗死。表2 两项全球单臂研究中发生率>10%的所有NCICTCAE*级别的不良事件及发生率>2%的NCI CTCAE* 3-4级不良事件安全性数据总结(明确为药物不良反应的部分)表3列举了服用本品的患者中常见的药物不良反应(ADR)发生率。不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对ADR进行了排列,其中频率最高的ADR居首。在每个频率类别内则按严重程度的降序对ADR进行排列。此外,依据CIOMS III的常规概念对每项ADR相应的发生频率进行了归类,这些发生频率的类别为:极常见(≥1/10);常见(>1/100至10%,且下降至

【注意事项】EGFR T790M突变状态的评价当考虑使用甲磺酸奥希替尼片治疗局部晚期或转移性NSCLC时,首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。在对肿瘤DNA(通过组织或血浆样本)的T790M突变状态进行检测时,必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。通过组织或血浆检测后,如果T790M突变为阳性,则提示可使用甲磺酸奥希替尼片治疗。然而,如果使用的是血浆ctDNA检测,且结果为阴性,则在可能的情况下应再进行组织检测,这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。间质性肺病(ILD)在临床研究中,在使用甲磺酸奥希替尼片的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后,上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者(见[不良反应])。临床研究期间,在接受甲磺酸奥希替尼片治疗的1221名患者中,有2.9%的患者出现了间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎),其中有0.3%的受试者死亡。在两项II期研究期间,接受甲磺酸奥希替尼片治疗的411名患者中有11名(2.7%)报告了ILD或ILD样不良反应,其中3或4级不良事件占0.7%,有1%的患者死亡。研究期间,有6.2%的日本裔患者出现了ILD,而亚裔患者和非亚裔患者的发生率分别为1.2%和2.4% (见[不良反应])。仔细检查出现肺部症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者,排除ILD。在对这些症状查找病因时,应暂停甲磺酸奥希替尼片的用药。如果确诊为ILD,则应永久停用甲磺酸奥希替尼片,并采取必要的治疗措施。QTc间期延长在服用甲磺酸奥希替尼片的患者中出现过QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见[不良反应])。通过静息心电图(ECG)检测,这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者(如QTc间期>470ms) (见[不良反应])。如果可能,患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用甲磺酸奥希替尼片。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用甲磺酸奥希替尼片,直至QTc间期=481ms),此时可恢复用药,但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用甲磺酸奥希替尼片:尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的症状或体征。心肌收缩力改变AURAex和AURA2临床试验中,具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的患者中2.4%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%,且下降至

【禁忌】对活性成分或任何辅料过敏。甲磺酸奥希替尼片不得与圣约翰草一起服用(见[药物相互作用])。

【贮藏】30℃以下保存。

【有效期】36个月。

【生产厂家】AstraZeneca AB

甲磺酸奥希替尼片的功效与作用

甲磺酸奥希替尼片甲磺酸奥希替尼片具有本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。宝芝林大药房甲磺酸奥希替尼片页面提供AstraZeneca AB生产的甲磺酸奥希替尼片,甲磺酸奥希替尼片说明书涵甲磺酸奥希替尼片价格、甲磺酸奥希替尼片的功效与作用、甲磺酸奥希替尼片的用法用量、甲磺酸奥希替尼片的副作用与不良反应、甲磺酸奥希替尼片的注意事项与禁忌等信息。

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