【通用名】利伐沙班片
【成份】利伐沙班片主要成份为利伐沙班,其化学名称:5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺。
【性状】利伐沙班片为红色薄膜衣片。
【适应症】用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE)。
【用法用量】推荐剂量为口服利伐沙班10mg,每日1次。如伤口已止血,首次用药时间应于手术后6-10小时之间进行。治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定,即由患者所接受的骨科手术类型而定。对于接受髋关节大手术的患者,推荐一个治疗疗程为服药5周。对于接受膝关节大手术的患者,推荐一个治疗疗程为服药2周。如果发生漏服1次用药,患者应立即服用利伐沙班,并于次日继续每天服药1次。患者可以在进餐时服用利伐沙班,也可以单独服用。
【药理毒理】利伐沙班是一种高选择性,直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径,抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II),也并未证明其对于血小板有影响。在人体中观察到了利伐沙班对因子Xa活性呈剂量依赖性抑制的作用。利伐沙班对凝血酶原时间(PT)的影响具有量效关系,若用NeopLastin进行含量测定,则与血浆浓度密切相关(相关系数为0.98)。使用其它试剂会出现不同的结果。读取PT应在数秒内完成,因为国际标准化比率(INR)仅对香豆素类进行了校准和验证,不能用于其它抗凝药。在接受骨科大手术的患者中,服用片剂后2-4小时(作用最强时),5/95(百分位数)的PT为(NeopLastin)13-25秒(手术前的基线值为12-15秒)。活化的部分凝血激酶时间(aPTT)和HepTest延长也具有剂量依赖性;但不推荐将其用于评估利伐沙班的药效。利伐沙班对抗因子Xa活性也有影响,然而,目前尚无校准的标准。
【药代动力学】吸收:10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速,服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或Cmax无明显影响,因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性,直至达到约每日1次15mg剂量。更高剂量时,利伐沙班显示出溶出限制性吸收,生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等,个体间变异性(CV%)范围是30-40%,但在手术当日和术后第1天暴露中变异性高(70%)。分布:利伐沙班与血浆蛋白(主要是血清白蛋白)的结合率较高,在人体中约为92-95%。分布容积中等,稳态下分布容积约为50升。代谢和消除:在利伐沙班用药剂量中,约有2/3通过代谢降解,然后其中一半通过肾脏排出,另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄,主要是通过肾脏主动分泌的方式。利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和不依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明,利伐沙班是转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物,尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为10L/小时,为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制,平均消除半衰期为7-11小时。老年用药(>65岁)/性别:老年患者的血药浓度比年轻患者高,其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍,主要是由于老年患者总清除率和肾脏清除率(明显)降低。无需调整剂量。药代动力学和药效学无性别差异。体重差异:极端体重(120kg)对于利伐沙班的血浆浓度仅有轻微影响(小于25%),无需调整剂量。种族差异:在白种人、非洲裔美国人、西班牙人、日本人或中国人患者中,未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有临床意义的种族间差异。肝损害:在轻度肝损害(ChildPughA类)的肝硬化患者中,利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化(平均AUC升高1.2倍),与健康对照组相近。在中度肝损害(ChildPughB类)的肝硬化患者中,利伐沙班的平均AUC与健康志愿者相比显著升高了2.3倍。非结合AUC升高了2.6倍。这些患者中,利伐沙班肾脏清除率也有所下降,与中度肾损害患者类似。尚无重度肝损害患者的数据。与健康志愿者相比,在中度肝损害患者中对于因子Xa活性的抑制作用升高了2.6倍;与之类似,PT也延长了2.1倍。中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感,导致浓度和PT之间PK/PD关系的斜率更高。利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。对于中度肝损害(ChildPughB)的肝硬化患者,如果不伴有凝血异常,可以谨慎使用利伐沙班。对于患有其它肝脏疾病的患者,无需调整剂量。肾损害:通过对肌酐清除率的测定,发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退负相关。利伐沙班血浆浓度(AUC)在轻度(肌酐清除率50-80mL/分钟)、中度(肌酐清除率30-49mL/分钟)和重度(肌酐清除率15-29mL/分钟)肾损害患者中分别升高1.4、1.5和1.6倍。药效增强更为明显。与健康受试者相比,在轻度、中度和重度肾损害患者中对因子Xa的总抑制率分别增加了1.5、1.9和2.0倍;与之类似,凝血酶原时间分别延长了1.3、2.2和2.4倍。尚无肌酐清除率
【不良反应】在3三项III期研究中评价了利伐沙班10mg的安全性,这3项研究中接受下肢骨科大手术(全髋关节置换术或全膝关节置换术)的患者共有4571例接受了最长39天的利伐沙班治疗。接受治疗的患者中,共计约14%发生了不良反应。分别有大约3.3%和1%的患者发生了出血和贫血。其它常见不良反应包括恶心、GGT升高和转氨酶升高。应该在手术背景下对不良反应做出解释。由于其药理学作用方式,利伐沙班可能会引起一些组织或器官的隐性或显性出血风险升高,可能导致出血后贫血。由于出血部位、程度或范围不同,出血的体征、症状和严重程度(包括可能的致死性结果)将有所差异。出血风险在特定患者群中可能升高,例如没有控制的重度动脉高血压患者和/或合并使用其它影响止血作用的药物的患者。出血性并发症可能表现为虚弱、无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀。因此,在评估使用抗凝药的患者时,应考虑出血可能性。下表中依照系统器官分类(MedDRA)和发生频率列出了3项III期研究中的不良反应。频率定义如下:常见:≥1/100至
【注意事项】出血风险:如下详述,一些亚群的患者的出血风险较高。治疗开始后,要对这些患者实施密切监测,观察是否有出血并发症征象。这可以通过定期对患者进行体格检查,对外科伤口引流液进行密切观察以及定期测定血红蛋白来实现。对于任何不明原因的血红蛋白或血压降低都应寻找出血部位。肾损害:在重度肾损害(肌酐清除率
【禁忌】对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者;有临床明显活动性出血的患者;具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者;孕妇及哺乳期妇女禁用。
【贮藏】常温(10-30℃)密封保存。
【有效期】36个月。
【生产厂家】Bayer AG