阿仑膦酸钠维D3片

【通用名】阿仑膦酸钠维D3片

【成份】阿仑膦酸钠维D3片为复方制剂，其组份为阿仑膦酸钠和维生素D3 。阿仑膦酸钠的化学名称为：(4-氨基-1-羟基亚丁基)二膦酸单钠盐三水合物。 分子式：C4H12NNaO7P2·3H2O 分子量：325.12 维生素D3的化学名称为：(3β，5Z，7E)-9， 10-开环胆甾-5，7，10(19)-三亚乙基四胺-3-醇 分子式：C27H44O 分子量：384.6

【性状】阿仑膦酸钠维D3片为白色或类白色异形片。

【适应症】本品适用于： ·治疗绝经后妇女骨质疏松症以增加骨量，并降低骨折发生率，包括髋部和椎骨骨折（椎体压缩性骨折）。 ·治疗男性骨质疏松症以增加骨量。

【用法用量】治疗绝经后妇女骨质疏松症推荐剂量是阿仑膦酸钠维D3片 每周一次，每次一片。 治疗男性骨质疏松症以增加骨量推荐剂量是阿仑膦酸钠维D3片 每周一次，每次一片。 阿仑膦酸钠维D3片 必须在每天第一次进食，喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服（见注意事项：上消化道不良反应），因为其它饮料（包括矿泉水）、食物和一些药物有可能会降低阿仑膦酸钠维D3片 的吸收（见注意事项：上消化道不良反应）。等待时间少于30分钟，或与食物，饮料(非白水)或其它药物一起服下，会因减少吸收而减弱阿仑膦酸钠的效果。 为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，阿仑膦酸钠维D3片 应在清晨用一满杯白水(175-250ml)送服，并且在服药后至少30分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧，阿仑膦酸钠维D3片 不应在就寝时及清早起床前服用。否则会增加发生食道不良事件的危险（见注意事项上消化道不良反应）。 如果饮食中钙摄入不足，患者可额外补充钙剂（见注意事项：矿物质代谢）。对于维生素D缺乏的高风险患者（如年龄大于70岁，哺乳或慢性疾病），除了服用阿仑膦酸钠维D3片 可能需要增加维生素D的补充量。对于胃肠道吸收不良综合症患者，可能需要补充较高剂量维生素D，可以考虑检测25-羟维生素D水平。 维生素D的推荐摄入量为400IU-800IU/每天。阿仑膦酸钠维D3 片的目的是每周应用一片能提供相当于每天400IU的维生素D。 对于老年人或轻中度肾功能不全患者（肌酐清除率35-60ml/分）不需要进行剂量调整。由于缺乏相关用药经验不推荐在更严重的肾功能不全（肌酐清除率＜35ml/分）患者中应用阿仑膦酸钠维D3 片。 患者应该被告知，如果出现漏服的情况，请在记起来后的第二天早晨服用一片，之后依然按照原本正常的服药计划，请勿在同天内服用两次。目前尚未确定阿仑膦酸钠维D3片 的最佳疗程。所有经双磷酸盐治疗的患者，都应对是否需要继续使用该类药物进行定期评估。骨折风险较低的患者在用药3至5年后应考虑停用。终止治疗的患者需周期性地对自己的骨折风险进行重新评估。

【药理毒理】

【药代动力学】吸收阿仑膦酸钠以静脉剂量(IV)作参考，空腹及标准早餐前2小时给予阿仑膦酸钠5-70mg，其平均口服生物利用度在女性为0.64％在男性为0.6％，两者相似。阿仑膦酸钠维D3片(70mg/2800IU)片剂中的阿仑膦酸钠和阿仑瞵酸钠70mg片剂中的具有生物等效性。在49例绝经期妇女中进行研究，以考察进食时间对阿仑膦酸钠生物利用度的影响，当10mg阿仑膦酸钠于进食标准早餐前0.5或1小时给予时，与进食前2小时给药相比，生物利用度减少(大约40％)。在治疗和预防骨质疏松症的研究中至少于进食早餐前30分钟给予阿仑膦酸钠都是有效的。不管阿仑膦酸钠于进食标准早餐的同时给予或进食2小时后给予，其生物利用度均可以忽略不计。伴随使用阿仑膦酸钠和咖啡或橙汁均减少生物利用度大约60％。维生素D3 空腹、在进食标准膳食前两小时给予阿仑膦酸钠维D3片，维生素D3的血清-浓度-时间曲线下的基线校正平均面积(AUC0-120hrs)为120.7ng-hr/ml。维生素D3的基线校正平均最大血清浓度(Cmax)为4.0ng/mL，基线校正平均达峰时间(Tmax)为10.6小时。阿仑膦酸钠维D3片中的2800IU维生素D3的生物利用度与单用2800IU维生素D3相似。分布阿仑膦酸钠临床前研究(雄性大鼠)表明、静脉给予大鼠阿仑膦酸钠1mg/kg后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在血浆内的浓度过低，难以进行检验分析(小于5ng/ml)。其血浆蛋自结合率约为78％。维生素D3 药物吸收后，维生素D3作为乳糜颗粒的一部分进入血液，绝大部分维生素D3快速分布于肝脏，在肝脏代谢为主要贮存形式--25-羟基维生素D3，少部分以维生素D3的形式贮存于脂肪和肌肉组织，以后释放入血循环。循环中的维生素D3与维生素D结合蛋白相结合。代谢阿仑膦酸钠还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。维生素D3 维生素D3在肝脏快速羟化代谢为25-羟基维生素D3，然后在肾脏代谢为1，25二羟基维生素、后者是维生素D3生物活性形式，并在清除前进一步羟化，小部分维生素D3在排泄前被糖脂化。清除阿仑膦酸钠一次性静脉给予14C标记的阿仑膦酸钠发现，约50％的放射活性在72小时内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射性活性。一次性静脉给予10mg阿仑瞵酸钠后测定其肾清除率为71ml/min(64、78、90％Cl[可信区间])系统清除率不超过200ml/min。静脉给药后6小时内其血浆浓度下降95％以上。其在人体内的终末半衰期估计大于10年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。根据上述结果，怙计用阿仑膦酸钠(FOSAMAX)(10mg/天)口服治疗10年后，每日从骨骼中释放的阿仑膦酸钠量大约占从胃肠道吸收的量的25％。维生素D3 给予健康个体放射活性的维生素D3、48时后尿液放射活性的平均清除率是2.4％，而4天后粪便放射活性的平均清除率是4.9％。两种情况下、清除的放射性几乎均来自代谢产物。口服阿仑膦酸钠维生素D3片后血清维生素D3的平均半衰期大约为2小时。特殊人群儿童：阿仑膦酸钠在儿童中的口服生物利用度与成人相似；但是，没有证据表明阿仑膦酸钠维D3片适用于儿童。性别：阿仑膦酸钠在男性和女性中的生物利用度以及静脉内给药后排泄入尿中的部分相似。老年人阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠在老年人和较年轻患者中的生物利用度和分布(尿排泄)相似。对阿仑瞵酸钠无需进行剂量调整(见[用法用量]) 老年人对食源中维生素D3的需求量增加。种族：对由于种族差异所致药代动力学差异未进行研究。肾功能不全：阿仑膦酸钠临床前研究表明肾功能衰竭大鼠的血浆、肾、脾和胫骨中的药物浓度增加。在健康对照中、未在骨中沉积的药物被快速排泄入尿中。年轻雄性大鼠静脉自给药3周后，累积剂量达35mg/kg亦未发现骨摄取达饱和的迹象。尽管没有可供使用的临床信息，但很可能如同动物体内一样，在肾功能低下的患者中经肾消除的阿仑膦酸盐将减少。由此预计阿仑膦酸盐在肾功能低下患者骨中的蓄积可能会稍高。对轻到中度肾功能不全(肌酐清除率为35-60ml/min)患者无需进行剂量调整，由于缺乏在肾功能衰竭患者中的应用经验，因此不推荐阿仑膦酸钠片用于更加严重的肾功能不全患者(肌酐清除率＜35ml/min) 维生素D3 肾功能不全患者产生活性1、25-二羟维生素D3代谢物的能力降低。肝功能不全：阿仑瞵酸钠目为有证据表明阿仑膦酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能不全患者中进行研究。无需进行剂量调整。维生素D3 维生素D3在由于胆汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不能够被充分地吸收。病人特征临床前研究表明此药不在骨内沉积而迅速由尿排泄。在动物身上长期累积静脉结药35mg/kg没有发现骨吸收饱和的证据。尽管还没有临床资料，但肾功能受损时，和动物研究的结果一样。阿仑瞵酸钠通过肾的清除很可能会下降。因此当肾功能受损时，阿仑膦酸钠在体内的蓄积可能会增加（见用法用量）。

【不良反应】临床试验经验由于临床试验实施的条件存在广泛差异，一种药物在临床试验中的不良反应发生率很难5另一种药物直接进行比较，因此可能无法反映临床实践中的实际发生率情况。治疗绝经后女性骨质疏松症阿仑膦酸钠(FOSAMAX)每日一次四项临床试验评估了阿仑膦酸钠治疗女性绝经后骨质疏松症的安全性，这四项试验共入组了7453名女性，年龄为44-84岁。研究1和研究2在设计上一致，都是为期3年的双盲安慰剂对照的多中心研究(美国和多国; n=994); 研究3为骨折干预试验(Fracture Intervention Trial,FIT)中为期3年的推体骨折队列(n=2027); 研究4为FT研究中为期4年的临床骨折队列(n-4432)。 整体而言，3620名患者接受了安慰剂治疗，3432名患者接受了阿仑膦酸钠治疗。这些临未试验中还招募了之前已有胃肠道疾病的患者和同时服用非留体抗炎药物的患者。在研究1和研究2中，所有女性都以碳酸钙的形式摄入了500mg的元素钙。在研究3和研究4中，每日膳食钙摄入低于1000mg的所有女性都额外补充了每8500mg的钙和250国际单位的维生素D。在研究1和研究2接 受10mg的阿仑膦酸钠或安慰剂治疗的惠者以及研究3和研究4的所有患者之中，全因死亡率在安慰剂组中为1.8％，在阿仑麟酸钠组中为1.8％。严重不良事件的发生率在安慰剂组中为30.7％，在阿仑腾酸钠组中为30.9％。由于临床不良事件而终止研究的患者比例在安慰剂组中为9.5％，在阿仑腾酸钠组中为8.9％。表1显示了这些研究中发生于阿仑膦酸钠或安慰剂组的被研究者判定为可能、很可能或肯定与药物有关且发生率大于或等于1％的不良反应。罕见皮疹和红斑。胃肠道不良反应，1名接受阿仑膦酸钠10mg每日一次的患者有消化性贵疡和接受胃切除手术史，且同时在服用阿司匹林。该患者发生吻合口溃疡，并伴有微量的出血，研究者认为这与药物有关。终止网司匹林和阿仑膦酸钠后，患者康复。在研究1和研究2的患者中，49％-54％在基线时有肠胃疾病史，54％-89％在研究过程中服用了非甾体类抗炎药物或阿司匹林(见[注意事项])。实验室检查结果:在双盲、多中心、对照研究中，服用阿仑膦酸钠的患者中分别有约18％和10％出现了轻微且短暂的无症状血清钙和磷的下降，安慰剂组患者血清钙和磷分别下降了12％和3％。但是，血清钙下降到低于8.0mg/dL (2 0mM)的发生率和血清磷降到低于或等于20mg/dL (0 65mM)的发生率在两个治疗组中相仪。阿仑膦酸钠(FOSAMAX)每周一次在为期1年的双盲多中心研究中，研究者将每周服用70mg阿仑膦酸钠与每天服用10mg阿仑膦酸钠进行了比较，评估了前者对治疗绝经后骨质疏松症的安全性。阿仑膦酸钠70mg每周一次与阿仑膦酸钠10mg每日一次的总体 安全性和耐受性特点相似。被研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的。并且在任意一治疗组≥ 1％患者中发生的不良反应列于表2。上市后经验在阿仑膦酸钠(FOSAMAX)和本品被批准后，已确定了下列不良反应。因为这些反应自愿报告于-一个无法确定数量的人群中，所以并不能可靠地估计发生频率,也不能可靠地确定与药物暴露量之间的因果关系。全身反应:过敏反应，包括尊麻疹和血管性水肿。曾经报告服用阿仑膦酸钠后发生一过性肌痛、不适和乏力症状，罕见发热，通常与初始治疗相关。在存在诱因条件时，会发生症状性低钙血症。外周水肿。周肠道：食管炎、食管糜烂、食管溃疡、 食管狭窄或穿孔及口咽溃疡。曾经报告有胃或十二指肠溃疡，某些较为严重并伴并发症(见[注意事项」及[用法用量]）。局限性领骨坏死，可能与拔牙和或局部感染愈合延迟有关见[注意事项])。肌肉骨骼:骨、关节和/或肌肉疼痛,偶见严重和/或致残的情况(B[注意事项;关节肿胀，股骨干低能量骨折和转子下低能量骨折(见[注意事项])。神经系统:头晕和眩晕。肺部:急性哮喘加重。皮肤:皮疹(偶伴对光过敏)、搔痒，脱发。严重的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征和毒性表皮坏死溶解症。特殊感觉:眼葡萄膜炎，巩膜炎或表层巩膜炎。罕见外耳道胆脂瘤(病灶骨坏死)的报道。

【注意事项】阿仑膦酸钠维D3 和其它二膦酸盐类产品一样，可能对上消化道粘膜产生局部刺激。在服用阿仑膦酸钠治疗的病中，曾经报道的食管不良事件有食管炎、食管溃疡和食管糜烂、偶尔出血、罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些病情严重而需要住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，应指导病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，停用阿仑膦酸钠维D3片并就医。在下列患者中、发生严重食管不良事件的风险更大；在服用阿仑膦酸钠维D3片后躺卧、和/或不用一满杯水（175-250ml）送服和/或出现提示食管刺激的症状后仍继续服药的病人，发生严重食管不良事件的危险性较大。目此，向病人提供详尽的用药指导，让其充分理解是很重要的（见用法用量）。对于那些因智力残疾而不能遵守用药指南的患者，应在适当的监护下应用阿仑膦酸钠维D3片治疗。因为阿仑膦酸钠维D3片对上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潜在的疾病，故应慎用于患有活动性上消化道疾病如吞咽困难，食管疾病(包括已知的巴雷特食管)胃炎、十二指肠炎、溃疡或最近有胃肠道病史（近1年内）。曾经有上市后报告表明，使用阿仑膦酸钠维D3片会发生胃和十二指肠溃疡、一些很严重、并伴并发症、不过对照临床试验中没有发现这些风险增加。矿物质代谢阿仑膦酸钠在开始阿仑膦酸钠维D3片治疗前、必须纠正低钙血症（见禁忌）。应对其它可影响矿物质代谢的疾病（如维生素D缺乏）进行有效治疗。对于这些患者，在阿仑膦酸钠维D3片治疗期间应，监测血清钙和低钙血症的症状。推测可能是因为阿仑瞵酸钠的增加骨密度的作用，可能会发生轻度无症状的血清钙和磷水平下降。维生素D3 不应单独应用阿仑膦酸钠维D3片治疗维生素D缺乏（通常定义为25-羟维生案D水平低于9ng/mL）。维生素D缺乏高风险患者可能需要补充较高剂量的维生素D的补充量（见用法用量）。对于胃肠道吸收不良综合症患者、可能需要补充较高剂量维生素并考虑检测25-羟维生素D水平。对于与1、25二羟维生素D过度生成相关的疾病患者中(如白血病、淋巴瘤、肉状瘤病)补充维生素D3 可能会加重高钙血症和/或高钙尿。在这些患者中，应该监测血钙和尿钙水平。肌肉骨骼疼痛据上市后经验报告，在使用二膦酸盐(批准用于预防和治疗骨质疏松症)的患者中，曾偶尔发生严重骨、关节和/或肌自疼痛（见不良反应）。在这些药物中包括阿仑膦酸钠（FOSAMAX）。多数患者为绝经后女性。应用药物后至症状发作的时间从1天至数月不等。如果出现严重症状、应停用。多数患者停药后症状减轻。重新使用同一药物或其它二膦酸盐后一些患者可再次出现症状。在接受二膦酸盐长期治疗(通常超过三年)的少数患者中，经报告了股骨转子下及股骨干近端低能量骨折。一些是非创伤性的应力性骨折（一些报告也称为不全性骨折）。在发生完全性骨折前数周至数月，一些患者发生了受累区域的前驱疼痛，常常伴有应力性骨折的影像学特点。大约三分之一的患者发生双侧性骨折，因此对于已发生过股骨干应力性骨折的患者应该检查对侧股骨。类似临床特征的应力性骨折也发生于未接受二瞵酸盐治疗的患者中。应该对怀疑有应力性骨折的患者进行评怙，包括对已知原因和危险因素评估（维生素D缺乏、吸收障碍、糖皮质激素使用、既往应力性骨折、下肢关节炎或骨折、过度活动或莉量增加、糖尿病、长期酗酒）、并需要接受适当的矫正治疗。对于发生了应力性骨折的患者，在未评怙确定之前。基于个体获益/风险评怙，应慎重考虑中断二膦酸盐治疗。在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）的安慰剂对照床床试验中，在阿仑膦酸钠（FOSAMAX）组和安慰剂组之间、发生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。颌骨坏死在服用二膦酸盐的患者中，曾经报道发生颌骨坏死(ONJ)，通常与拔牙和/或局部感染（包括骨髓炎）相关、并导致愈合延迟。在报告的与二膦酸盐相关的颌骨坏死中、多数见于接受二膦酸盐静脉洁疗的癌症患者。但是、一些也见于口服二膦酸盐的绝经后骨质疏松症患者。颌骨坏死的已知风险因素包括癌症、伴随治疗（如化疗、放疗和皮质类固醇类药物）、口腔卫生差、伴随疾病(如牙周病和/或先前存在的牙齿疾病、贫血、凝血障碍、感染、假牙不合)。接受双膦酸盐的时间越长，颌骨坏死的风险也会随之升高。对于需要接受侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可能会降低颌骨坏死的风险。治疗医生和成口腔外科医生的临床判断应基于个体获益/风险评估，指导每个患者的治疗计划。在接受双膦酸盐治疗时发生了领骨坏死的患者应接受口腔外科医生的医治。在这些患者中，治疗颌骨坏死的大型牙科手术会加重该情况。应依据个体获益/风险评估,考虑是否终止双膦酸盐的治疗。非典型转子下骨折和骨于股骨骨折在接受双膦酸盐治疗的患者中，曾报告出现非典型的低能量或低创伤的股骨干骨折。这些骨折可以出现在小转子以下到髁上锥形部的任一处股骨干，且这些骨折的方向为横向或短斜，无明显的粉碎现象。由于这些骨折也出现在未接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中，因此这些骨折与双腾酸盐并无一定的因果关系。非典型性股骨骨折最常见的是其受伤区域只有微小的创伤或没有创伤。这类骨折可能是双侧的，且许多患者报告在该区域有前驱疼痛，通常表现为大腿钝痛，前驱疼痛在出现完全性骨折前会持续几周至几个月。一些报告注意到， 患者在骨折时也在接受糖皮质激素(如:强的松）治疗。有双膦酸盐用药史的患者，如表现出大腿疼或腹股沟疼，则有可能出现了非典型性骨折、应接受评估。以排除不完全股骨骨折。表现出非典型性骨折的患者也应该对侧肢体的骨折症状和体征进行评估。应依据个体获益/风险评估来判断是否终止双膦酸盐治疗。肾功能不全对于肌酐清除率低于35 mL/min的患者，不推荐服用阿仑膦酸钠维D3片。肌酐清除率为35-60ml/min的患者不需要调整剂量。肝功能不全:阿仑膦酸钠因为有证据表明阿仑勝酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能不全患者中进行研究。无需进行剂量调整见[药代动力学] )。维生素D3维生素D3在由于胆汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不被充分地吸收。

【禁忌】阿仑膦酸钠维D3片禁用于以下情况:导致食管排空延迟的食管异常，例如食管狭窄或弛缓不能(见 [注意事项]);不能站立或直坐至少30分钟者(见1用法用量]和[注意事项]);低钙血症见[注意事项]);对阿仑膦酸钠维D3片任何成份过敏者。曾经报道过的过敏反应包括尊麻疹和血管性水肿(见[不良反应])。

【贮藏】遮光，密封，25℃以下干燥处保存

【有效期】18个月

【生产厂家】杭州默沙东制药有限公司