【通用名】依托考昔片
【成份】主要成份为依托考昔。化学名称:5-氟-6‘-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2,3’-联吡啶。
【性状】依托考昔片为薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。60mg规格:绿色片;90mg规格:白色片;120mg规格:淡绿色片。
【适应症】本品适用于治疗急性痛风性关节炎。
【用法用量】依托考昔片 用于口服,可与食物同服或单独服用。急性痛风性关节炎--推荐剂量为120毫克,每日1次。依托考昔片 120毫克只适用于症状急性发作期,最长使用8天。使用剂量大于推荐剂量时,尚未证实有更好的疗效或目前尚未研究。因此,上述剂量是最大推荐剂量。因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性会随剂量升高和用药时间延长而增加,所以应尽可能减短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。(见注意事项)老年人、性别、种族--老年人、不同性别和种族的人群均不需调整剂量。肝功能不全--轻度肝功能不全患者(Child-Pugh评分5-6),依托考昔片 使用剂量不应超过60毫克每日1次。中度肝功能不全患者(Child-Pugh评分7-9),应当减量,不应超过隔日60毫克。对重度肝功能不全患者(Child-Pugh评分>9),目前尚无临床或药代动力学资料。(见注意事项)肾功能不全--患有晚期肾脏疾病(肌酐清除率<30mL/min)的患者不推荐使用依托考昔片 。对于轻度肾功能不全(肌酐清除率≥30mL/min)不需要调整剂量。(见注意事项)
【药理毒理】
【药代动力学】据国外文献报道吸收依托考昔口服吸收良好。平均口服生物利用度接近100%,在成人空腹口服120毫克每日1次直至达到稳态时,在给药约1小时(Tmax)后出现血浆峰值浓度(几何平均数Cmax=3.6mcg/ml)。几何平均数AUC0-24hr为37.8mcg.hr/ml。依托考昔片的药代动力学在临床剂量范围呈线性。如果每日服用依托考昔120毫克,正常进餐对其吸收程度及吸收速率无明显影响。在临床试验中,服用依托考昔时可不考虑进餐情况。在12名健康受试者中,无论单独给药、或与氢氧化镁/铝抗酸剂合用或与碳酸钙抗酸剂(中和约50mEq酸的能力)合用,依托考昔的药代动力学相似(AUC相当,Cmax约在20%以内)。分布依托考昔在0.05-5mcg/ml的浓度范围内,92%与人类血浆蛋白结合。在人体稳态时的分布容积(Vdss)约为120升。依托考昔可通过大鼠和兔的胎盘,以及大鼠的血脑屏障。代谢依托考昔片代谢完全,尿中药物含量不足1%。主要代谢途径是由细胞色素P450(CYP)酶催化,形成6‘-羟甲基衍生物。在人体中已发现5种代谢产物。其主要代谢产物为6’-羧酸衍生物,由6‘-羟甲基衍生物进一步氧化形成。这些主要代谢产物或检测不出活性,或仅有环氧化酶-2抑制剂的微弱活性。这些代谢产物均不抑制环氧化酶-1。清除在健康个体中,静脉给予单剂量25毫克放射标记的依托考昔,70%的放射活性在尿中,20%的放射活性在粪便中可检测出,多数以代谢产物的形式存在。药物原形不足2%。依托考昔的清除几乎只以代谢产物的形式通过肾脏排泄。给予依托考昔120毫克每日1次,7天内可达稳态浓度。蓄积比约为2,相应的蓄积半衰期约为22小时。血浆清除率约为50ml/min。
【不良反应】据国外文献报道在临床试验中,对约4800例个体进行了安全性评价,包括约3400例骨关节炎、风湿性关节炎或慢性腰背痛的患者(约600例骨关节炎或风湿性关节炎患者治疗达1年或更长时间)。下列与药物相关的不良事件是在对骨关节炎、风湿性关节炎或慢性腰背痛患者中进行的长达12周的数项临床研究中报告的,在用本品治疗的患者中发生率≥1%,且高于安慰剂组:无力/疲乏、头晕、下肢水肿、高血压、消化不良、胃灼热、恶心、头痛、谷丙转氨酶(ALT)增高和谷草转氨酶(AST)增高等。骨关节炎或风湿性关节炎患者使用本品治疗1年或更长时间,其不良事件的发生情况相类似。在另一项对7111例骨关节炎患者的临床研究中,比较了依托考昔90毫克(相当于治疗骨关节炎剂量的1.5倍)每日1次和双氯芬酸钠50毫克每日3次用药9个月的胃肠道耐受性。本品的不良事件发生情况大致类似于Ⅱb或Ⅲ期安慰剂对照的临床研究的报告;然而,本品组高血压不良事件发生率比双氯芬酸组要高。在一项强直脊椎炎的临床研究中,患者接受本品90毫克每日1次治疗长达1年(入选患者数为126名)。此研究中的不良事件发生情况与骨关节炎、风湿性关节炎的长期研究和慢性腰背痛研究的结果类似。在一项急性痛风性关节炎的临床研究中,患者接受本品120毫克每日1次治疗8天,该研究不良事件发生情况与骨关节炎、风湿性关节炎和慢性腰背痛的研究报告类似。在急性镇痛临床研究中,患者接受本品120毫克每日1次治疗1到7天,这些研究中的不良事件发生情况大致类似于骨关节炎、风湿性关节炎和慢性腰背痛研究的综合报告。上市后用药经验:本品上市后有下列不良反应的报道:免疫系统异常:过敏反应,包括过敏性或过敏性样反应;精神异常:焦虑、失眠;神经系统异常:味觉障碍,嗜睡;心脏异常:充血性心衰;血管异常:高血压危象;呼吸、胸部和纵隔异常:支气管痉挛;胃肠道异常:腹痛、口腔溃疡、消化道溃疡包括穿孔和出血(主要发生在老年患者),呕吐、腹泻。肝胆异常:肝炎。皮肤和皮下组织异常:血管性水肿,瘙痒,皮疹,Stevens-Johnson综合症,风疹。肾脏和泌尿系统异常:肾功能不全,包括肾衰,一般在停药后可恢复(见注意事项)。
【注意事项】临床试验提示相比于安慰剂和一些非甾体抗炎药(萘普生),选择性环氧化酶-2抑制剂发生血栓事件(尤其是心肌梗塞和中风)的危险性要高。因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性可能会随剂量升高和用药时间延长而增加,所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。伴有明显的心血管事件危险因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟)或末梢动脉病的患者必须慎重考虑之后才能使用依托考昔片治疗。选择性环氧化酶-2抑制剂不能替代阿司匹林用于心血管预防,因为它没有抑制血小板聚集的作用。依托考昔片是这一类药物中的一种,不能抑制血小板凝集,所以不能停止抗血小板治疗。当依托考昔、其他选择性环氧化酶-2抑制剂和非甾体抗炎药与阿司匹林(即使是最低剂量)合用时,发生胃肠道不良事件(胃肠道溃疡或其他胃肠道并发症)的危险性增高。选择性环氧化酶-2抑制剂与阿司匹林合用对比于非甾体抗炎药与阿司匹林合用对胃肠道安全性影响的差异还未在长期临床研究中评价过。对晚期肾脏疾病患者,不推荐用依托考昔片治疗。肌酐清除率<30ml/min的患者应用依托考昔片的临床经验非常有限。如必须用依托考昔片开始治疗这些患者,建议密切监测患者的肾功能。肾脏分泌的前列腺素可能对维持肾灌注起到代偿作用。因此,在肾脏灌注受损时,使用依托考昔片可导致前列腺素生成减少,继而使肾血流量减少,从而损害了肾功能。对这种反应敏感的患者包括已患有明显肾功能不全,失代偿性心衰或肝硬化的患者。对这些患者应考虑监测肾功能。与能抑制前列腺素合成的其它已知药物一样,停用依托考昔片后,可望恢复到治疗前状态。对明显脱水的患者,应当谨慎使用依托考昔片。建议在开始用依托考昔片治疗前进行补液。与已知能抑制前列腺素合成的其他药物一样,一些患者服用依托考昔片后可观察到体液潴留、水肿和高血压。对原有水肿、高血压或心衰的患者使用依托考昔片时应考虑到体液潴留、水肿或高血压的可能性。依托考昔片与一些非甾体抗炎药和其他选择性环氧化酶-2抑制剂相比,尤其在高剂量时,可能会更经常发生高血压或发生较严重的高血压,因此使用依托考昔片治疗时,要密切注意血压监测。如果血压明显升高,须考虑其他治疗。医生应当注意到某些患者可能会发生与治疗无关的上消化道(Gl)溃疡/溃疡并发症。在临床研究中,服用依托考昔片120毫克每日1次的患者发生内窥镜所能检测到的上消化道溃疡的危险性要比应用非选择性非甾体抗炎药的患者低,但比安慰剂组高。用依托考昔片治疗的患者中有上消化道溃疡/溃疡并发症发生。既往有胃肠道穿孔、溃疡和出血(PUB)史的患者以及年龄大于65岁的患者发生PUB的危险性较高,这与服用依托考昔片治疗无关。在服用依托考昔片每日60毫克和90毫克长达1年的临床研究中,发现约1%的患者出现谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶增高(约为正常上限的3倍或以上)。在药物临床对照的研究中,用依托考昔片每日60和90毫克治疗的患者中谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶增高的发生率与用萘普生治疗组的患者发生率相似,但要明显低于双氯芬酸组的发生率。在用依托考昔片治疗的患者中,谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶增高都能恢复,其中大约半熟患者在继续治疗期间谷草转氨酶和/或谷丙转氨酶恢复正常。对症状和/或体征提示肝功能异常,或经化验证实肝功能异常的患者,应评估有无肝功能持续异常。如果肝功能持续异常(正常上限的3倍),应当停用依托考昔片治疗。对既往曾因水杨酸盐或非选择性环氧化酶抑制剂而导致急性哮喘发作、荨麻疹或鼻炎的患者,应慎用依托考昔片。由于这些反应的病理生理机制尚不清楚,医生应当权衡应用依托考昔片的益处与潜在危险。此外,依托考昔片可掩盖感染的体征-发热。尤其给正在进行抗感染治疗的患者应用依托考昔片时应注意。
【禁忌】以下患者禁用依托考昔片。对其任何一种成份过敏;充血性心衰(纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级Ⅱ-Ⅳ);确诊的缺血性心脏病和/或脑血管病(包括近期进行过冠状动脉搭桥术或血管成形术的患者)。
【贮藏】密闭,30℃(86℉)以下贮存。原包装保存。
【有效期】24个月
【生产厂家】杭州默沙东制药有限公司