戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装

【通用名】戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装

【成份】戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装为复方制剂，其组份为：11片白色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg；10片粉红色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2mg及醋酸环丙孕酮1mg。

【性状】戊酸雌二醇片为白色糖衣片，除去糖衣显白色；雌二醇环丙孕酮片为粉红色糖衣片，除去糖衣显白色。

【适应症】本品雌孕激素联合使用建立人工月经周期用于补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏：血管舒缩性疾病(潮热)，生殖泌尿道营养性疾病(外阴阴道萎缩，性交困难，尿失禁)以及精神性疾病(睡眠障碍，衰弱)。预防原发性或继发性雌激素缺乏所造成的骨质丢失。

【用法用量】口服给药戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装将按照下面的治疗方案给药：·按照下面的顺序，每日1片，无间断的服用21天：11片白片，10片浅橙红色片。·本包装服完后，是这段治疗随后的为期7天的治疗中断期。在治疗中止间期内，可能发生撤退性出血。治疗可以从任何一天开始。然而，当从其他的序贯激素替代治疗转换到戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装时，建议在出血后开始服药，即一个新的序贯激素替代疗法从这一天开始。为预防绝经后的骨质疏松，治疗的疗程为若干年。如果患者忘记服药，忘记的药片应该在24小时内服用，以避免发生撤退性出血。如果出现间断性出血，继续服药以避免出现更严重的出血。如果出血持续，或出血在若干个连续周期重复出现，或者在戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装长期治疗后首次出现出血，有必要进行全面的妇科检查以排除任何器质性原因。应该定期（每6个月）进行利弊权衡再评估，以便在需要时调整或停止治疗：·在整个戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装治疗间期，或·由其他激素治疗转换到戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装，或·遵医嘱。

【药理毒理】

【药代动力学】·戊酸雌二醇吸收戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收及首次通过肝脏的过程中，类固醇酯分解为雌二醇及戊酸。同时，雌二醇进一步代谢，如分解为雌酮、雌三醇和硫酸雌酮。口服戊酸雌二醇后，只有约3％的雌二醇得到生物利用。食物不影响雌二醇的生物利用度。分布通常服药后4-9小时达到雌二醇的最高血清浓度，约为30 pg/ml。服药后24小时内，血清雌二醇水平下降至约15 pg/ml。雌二醇与白蛋白和性激素结合球蛋白（SHBG）结合。血清中雌二醇未结合的部分约为1-1.5％，与SHBG结合的部分为30-40％。雌二醇在单次静脉给予后的表观分布容积约为1L/kg。代谢外源性给予戊酸雌二醇的酯分解后，药物的代谢遵循内源性雌二醇的生物转化途径。雌二醇主要在肝脏代谢，但也在肝外，如肠道、肾、骨骼肌及靶器官代谢。这些过程包括雌酮、雌三醇、儿茶酚雌激素及这些化合物的硫酸盐、葡萄糖醛酸化物的形成，这些物质的雌激素活性明显降低，或甚至无雌激素活性。清除单次静脉使用后，雌二醇的总血清清除率显示高度的变异性，范围在10－30 ml/min/kg。一定量的雌二醇代谢产物可以分泌到胆汁中，进入所谓的肝肠循环。最终的雌二醇代谢产物主要以硫酸盐及葡萄糖醛酸化物的形式从尿液中排出。稳态情况多次给药后，观察到血清雌二醇水平较单次剂量时约高2倍。雌二醇浓度的平均值在30（最低值）-60（最高值）pg/ml之间。雌酮作为一个雌激素活性较低的代谢产物，血清浓度约升高8倍。硫酸雌酮浓度约升高150倍。停用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装后2-3天内，雌二醇、雌酮浓度恢复到治疗前的水平。·醋酸环丙孕酮吸收口服后，醋酸环丙孕酮在很大的剂量范围内吸收迅速而且完全。口服后醋酸环丙孕酮的绝对生物利用度约为口服剂量的88％。分布单次给予醋酸环丙孕酮1mg后1-2小时，醋酸环丙孕酮的最高血清浓度约为8ng/ml。随后，醋酸环丙孕酮的血清水平呈双相下降，半衰期各为0.8小时及2.3天。醋酸环丙孕酮几乎专一地与血清白蛋白结合。血清中总醋酸环丙孕酮浓度的约3.5-4％不与蛋白结合。醋酸环丙孕酮与血浆蛋白的结合主要为非特异性的，因为只有小部分与不耐热的蛋白，如性激素结合球蛋白（SHBG）及皮质醇结合球蛋白（CBG）结合，这表明SHBG的变化不影响醋酸环丙孕酮的药代动力学。生物转化醋酸环丙孕酮通过各种途径进行代谢，包括羟化与结合。人体血清中的主要代谢产物是15β－羟基衍生物。清除醋酸环丙孕酮的总血清清除率为3.6 ml/min/kg。剂量的一部分以原形从胆汁中排除。剂量的大部分以代谢产物的形式，按尿液/胆汁为3：7的比例排除，半衰期约为1.9天。血清中的代谢产物以相似的半衰期1.7天清除。稳态情况由于血清中醋酸环丙孕酮的半衰期长，可以预期，一个治疗周期期间的醋酸环丙孕酮以2-2.5的系数在血清中蓄积。

【不良反应】与激素替代治疗有关的最严重的不良反应在[注意事项]一节中。使用激素替代治疗的患者报告的其他不良反应（上市后资料）如下，但他们与戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的因果关系尚未被确认或否认：表中所列出的反应都使用了MeDRA术语表（8.0）中最合适的术语来描述。同义语或相关情况未列出，但也应该予以考虑。·下述严重不良反应尽管非常罕见，但大多数已被观察到。为谨慎起见，如出现下列任何一种情况，最好中止治疗：- 心血管意外和栓塞- 胆汁积郁性黄疸- 良性乳腺病，子宫肿瘤（如纤维瘤增加）- 肝腺瘤：可能引起意外的腹腔内出血- 乳溢：应检查以排除垂体腺瘤

【注意事项】戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装不能用于避孕。如需要，应采用非激素方法避孕（周期和体温方法除外）。如果发生了妊娠，必须中止服药，直至除外妊娠（见“孕妇及哺乳期妇女用药”）。开始治疗以前，下列所有的情况/危险因素都应予以考虑，以确定个体收益/风险比。在HRT使用时，如果发现禁忌症或下面情况的时候，应立即停止治疗：- 首次出现偏头痛或频繁而异常重度的头痛，或有其它可能是脑血管阻塞先兆的症状；- 妊娠或过去使用性甾体激素时首次发生的胆汁郁积性黄疸或胆汁郁积性瘙痒复发；- 如果出现血栓形成的症状或疑有血栓在下述情况或危险因素新发生或恶化时，应该再次进行个体的收益/风险比分析，并考虑是否有必要停止治疗。·静脉血栓栓塞随机对照性以及流行病学研究均表明发生静脉血栓栓塞（VTE）性疾病即深静脉血栓形成或肺栓塞的相对风险增加。因此给有VTE风险因素的妇女进行HRT前应与患者商量以仔细权衡利弊。公认的VTE风险因素包括个人史，家族史（直系亲属在相对较早的年龄时发生过VTE可能提示有遗传倾向）及重度肥胖。VTE的风险也随年龄的增加而增加。静脉曲张在VTE中的可能作用没有定论。长时间制动、较大的择期或创伤后手术、或严重外伤时，VTE的风险可以暂时增加。根据具体情况和制动时间，应考虑暂时停用HRT。·动脉血栓栓塞持续使用结合马雌激素(CEE)和醋酸甲羟孕酮（MPA）的两项大规模临床试验表明，冠心病(CHD)的危险性在治疗第一年可能增加，并且此后无益处。一项单独使用CEE的大规模临床试验表明，年龄50-59的妇女中CHD发生率有潜在的降低，但在所有研究人群中无总体的益处。在CEE单独用药或与MPA联合用药的两个大规模临床研究中，观察到作为次要观察指标的中风的风险增加率为30~40％。不能确定其他HRT产品或非口服给药途径的产品是否可观察到上述结果。·胆囊疾病已知雌激素可以增加胆结石的发生。某些妇女在雌激素治疗期间易发生胆囊疾病。·痴呆使用包含CEE制剂的临床研究中有限的证据表明，在65岁或65岁以上的妇女中使用激素治疗很可能增加痴呆发生的风险。在其他的研究中观察到，围绝经早期开始激素治疗可能降低这种风险。尚不知到其他的HRT产品是否有类似的发现。肿瘤·乳腺癌临床和观察性研究表明，使用HRT治疗几年的妇女发生乳腺癌的风险增加。这些发现可能是由于得到早期诊断、对先前存在的肿瘤生长的促进性效应，或二者综合作用的结果。超过50个流行病学研究表明，大部分的研究中，乳腺癌诊断总体相对风险的评估在1-2之间。治疗时间的延长，相对风险增加。对于单纯雌激素产品，相对风险可能降低或居中。单独使用CEE及CEE联合MPA持续使用的两个大规模随机对照临床研究表明，使用HRT治疗6年后，风险评估为0.77（95％CI：0.59-1.01）或1.24（95％CI：1.01-1.54）。尚不知道其他的HRT产品是否有类似的增加风险。乳腺癌的诊断中可观察到相似的风险增加。如自然绝经期的推迟、饮酒、肥胖。停止HRT治疗几年后，增加的风险消失。大部分的研究以报告，在当前或近期进行过HRT治疗的患者诊断出的肿瘤比未进行HRT治疗的患者中发现的肿瘤分化程度更高。乳腺外扩散的数据不具有结论性。HRT增强乳房X线照相术成像的强度，在一些病例中，这可能会对乳腺癌的放射学检测产生不利的影响。·子宫内膜癌长期使用无对抗的雌激素会增加发生内膜增生或内膜癌的风险。研究表明，在治疗方案中适当地加入孕激素，可以限制这种风险的增加（见“药效学特性”）。·肝脏肿瘤使用激素，如HRT产品中所含的成份后，在罕见病例观察到肝脏良性肿瘤，甚至在更罕见的病例观察到肝脏恶性肿瘤。在个别病例，这些肿瘤导致危及生命的腹腔内出血。如果发生上腹疼痛，肝脏肿大或腹腔内出血的体征，鉴别诊断应考虑肝脏肿瘤。·其它情况尚未确定使用HRT与发生临床高血压之间的关系。有报道，使用HRT的妇女血压轻微升高，但有临床意义的升高罕见。然而，如果个别病例使用HRT期间发生持续性的有临床意义的高血压，应考虑停止HRT。非重度的肝功能异常，包括高胆红素血症如Dubin－Johnson综合征或Rotor综合征，均需密切监测并应定期检查肝功能。一旦出现肝功能指标的恶化，应停止HRT。甘油三酯中度升高的妇女需要特别的监测。这些妇女使用HRT可能会使甘油三酯的水平进一步升高，从而有发生急性胰腺炎的危险。虽然HRT可能对外周胰岛素抵抗和糖耐量有影响，但糖尿病患者使用HRT时通常不需要改变治疗方案。但对使用HRT的糖尿病妇女应仔细监测。某些患者在使用HRT时可以发生雌激素刺激的不良反应，如异常的子宫出血。治疗期间发生频繁或持续异常的子宫出血时应进行子宫内膜检查。如果对不规律月经周期的治疗不成功，必须采取适当的诊断措施以除外器质性疾病。在雌激素的影响下，子宫肌瘤的体积可能增大。如果观察到这种情况，应该中止治疗。如果在治疗过程中子宫内膜异位症被激活，建议中止治疗。如果疑有泌乳素瘤，在开始治疗前应排除。偶尔发生黄褐斑，尤其是有妊娠黄褐斑病史的妇女。有黄褐斑倾向的妇女，在使用HRT期间应避免阳光或紫外线照射。有报道在使用HRT时以下情况可能发生或恶化。虽然与使用HRT有关的证据还不是结论性的，有以下情况的妇女在接受HRT时仍应被密切监测：癫痫良性乳腺疾病哮喘偏头痛卟啉症耳硬化症系统性红斑狼疮小舞蹈病。医学检查/咨询在开始或重新使用HRT前，应该按照禁忌和注意事项全面询问病史并进行体格检查，并定期复查。这些检查的频率和内容，应根据已建立的临床规范进行，并根据每一位妇女具体情况进行调整，但一般都要包括盆腔器官。这些检查包括常规宫颈细胞学，腹腔，乳腺和血压。

【禁忌】下面所列的任何一种情况存在时，不应开始激素替代治疗（HRT）。如果在HRT用药过程中出现下列任何一种情况，应立即停药：·妊娠和哺乳·未确诊的阴道出血·已知或可疑乳腺癌·已知或可疑受性激素影响的癌前病变或恶性肿瘤·现有或既往有肝脏肿瘤病史（良性或恶性）·重度肝脏疾病·活动性深静脉血栓形成，血栓栓塞性疾病，或有记录的这些疾病的病史·重度高甘油三酯血症·已知对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装中的任何成份过敏。尽管在治疗期间凝血因素短期内不会改变，如遇下述情况，通常同样不应使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装（为谨慎起见，原因是目前还没有足够的流行病学资料）：·引起栓塞的心脏病查看完整

【贮藏】30℃以下贮存。妥善贮藏所有药物，勿使儿童触及。

【有效期】60个月

【生产厂家】拜耳医药保健有限公司广州分公司