利格列汀片

【通用名】利格列汀片

【成份】利格列汀。

【性状】利格列汀片为浅红色圆形双凸，斜边薄膜衣片。一面凹刻BI公司标准，宁一面凹到“D5”除去包衣后显白色或类白色

【适应症】利格列汀片是一种二肽肽酶-4(DPP-4)抑制剂适用作为2型糖尿病成年中膳食和运动的辅助治疗改善血糖控制。

【用法用量】利格列汀片的推荐剂量是5mg每天1次。TRADJENTA可与食物或无食物服用。

【药理毒理】

【药代动力学】在健康受试者和2项糖尿病患者中，研究了利格列汀药代动力学的特点。健康受试者单次口服5mg剂量后，血浆峰浓度大约在给药后1.5小时（Tmax）发生；平均血浆曲线下面积（AUC）为139nmol·h/L，最大血浆浓度（Cmax）为8.9nmol/L。 利格列汀的血浆浓度以至少二相的方式消除，终末半衰期较长（>100小时），这与利格列汀与DPP-4进行可饱和的结合有关。半衰期较长并不会引起药物的蓄积。经过5 mg剂量利格列汀多次口服可以确定，利格列汀蓄积的有效半衰期约为12个小时。每日给药1次以后，5mg利格列汀在第3次给药以后达到了稳态血药浓度，在稳态时达到的Cmax和AUC与第一次给药相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受试者自身变异系数和受试者间变异系数都较小（分别为12.6％和28.5％）。在1～10mg剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以低于剂量比例的方式增加。利格列汀在健康受试者中的药代动力学通常与2型糖尿病患者相似。 　　 　　利格列汀的绝对生物利用度约为30％。高脂餐能使Cmax降低15％，使AUC增加4％；这一效应并无临床相关性。利格列汀可以在进食或空腹条件下服用。 　　 　　健康受试者单次静脉注射5 mg利格列汀后稳态的表观分布容积均值约为1110升，这表明利格列汀在组织中有广泛的分布。利格列汀的血浆蛋白结合率呈浓度依赖性，血浆蛋白结合率从1 nmol/L时的99％左右降至≥30 nmol/L时的75％〜89％，这表明结合DPP-4的饱和度随着利格列汀浓度的增加而升高。在DPP-4完全饱和的高浓度时，仍有70％〜80％的利格列汀与血浆蛋白结合，因此血浆中有30％〜20％的利格列汀处于非结合状态。具有肾或肝功能不全的患者血浆结合未受影响。 　　 口服给药后，大部分（约90％）的利格列汀以原型排泄，表明代谢是次要的消除途径。吸收的利格列汀有一小部分代谢为无药理学活性的代谢产物，其稳态暴露水平为利格列汀的13.3％。 　　 　　健康受试者口服[14C]利格列汀后，在4天给药期间内，大约有85％的放射性通过肠肝系统（80％）或尿液（5％）消除。稳态时的肾清除约为70 mL/min。 　　 　　肾功能不全 　　进行了一项开放标签的药代动力学研究，评价利格列汀5 mg剂量在患有不同程度的慢性肾功能不全男性和女性患者中的药代动力学。此项研宄纳入6名肾功能正常（肌酐清除率[CrCl]≥80 ml/min)的健康受试者，6名轻度肾功能不全2型糖尿病患者 （CrCl：50至

【不良反应】临床试验经验 　　因为临床试验的条件有很大的不同，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率并不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率相比，可能也并不能反映临床实践中观察到的发生率。 　　基于十四项安慰剂对照的研究、一项活性药物对照研究和一项重度肾功能不全患者中进行的研究评价了利格列汀5mg，每日一次，在2型糖尿病患者中的安全性。 　　在持续时间为18周和24周的三项安慰剂对照试验和五项持续时间不到18周的补充的安慰剂对照试验中，进行了利格列汀5mg，每天一次，作为单药治疗的研究。在六项安慰剂对照试验中对利格列汀与其他降糖药合用进行了研究：两项与二甲双胍合用（治疗持续时间为12周和24周）；一项与磺脲类合用（治疗持续时间为18周）；一项与二甲双胍和磺脲类合用（治疗持续时间为24周）；一项与吡格列酮合用（治疗持续时间为24周）；以及一项与胰岛素合用（主要终点在24周）。 　　在14项安慰剂对照临床试验的合并数据集中，在接受利格列汀（n=3625）的患者中有≥2％的患者发生并且比在接受安慰剂的患者（n=2176）更常见的不良事件见表1。 　　利格列汀的不良事件的总体发生率与安慰剂的相似。 　　http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201408281638170873.jpg 　　当利格列汀与特定降糖药合用时利格列汀5mg与安慰剂相比其他不良反应的发生率为：利格列汀与磺脲类合用时的尿路感染（3.1％比0％）和高甘油三酯血症（2.4％比0％）；利格列汀与吡格列酮合用同时的高脂血症（2.7％比0.8％）和体重增加（2.3％比0.8％）；利格列汀与基础胰岛素治疗合用时的便秘（2.1％比1％）。 　　在一项比较利格列汀与格列美脲的对照研宄中，所有患者都同时接受了二甲双胍，经过104周的治疗后，接受利格列汀治疗的患者（n=776）中，报告的发生率≥5％并且高于接受磺脲类的患者（n=775）的不良事件有背痛（9.1％比8.4％）、关节痛（8.1％比6.1％）、上呼吸道感染（8.0％比7.6％）、头痛（6.4％比5.2％）、咳嗽（6.1％比4.9％）和四肢疼痛（5.3％比3.9％）。 　　在接受利格列汀治疗的临床研究中报告的其他不良反应有高敏反应（例如荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应）和肌痛。在临床试验项目中，在接受利格列汀治疗的患者中，每暴露1万患者年有15.2例报告胰腺炎，相比接受对照治疗（安慰剂和活性对照药磺脲类）的患者中每暴露1万患者年有3.7例报告。在利格列汀最后一次给药后，另外报告了3例胰腺炎。 　　 　　在安慰剂对照的研究中，接受利格列汀5mg 治疗的2994名患者中，有199人（6.6％）报告了低血糖，而在1546名安慰剂治疗的患者中，有56名患者（3.6％）报告。利格列汀单药治疗，或与二甲双胍或吡格列酮合用时，低血糖的发生率与安慰剂是相似的。当利格列汀联合二甲双胍和磺脲类给药时，792名患者中有181人（22.9％）报告了低血糖，而在263名接受安慰剂联合二甲双胍和磺脲类的患者中，有39人（14.8％）报告。总结的低血糖不良反应是基于所有报告的低血糖，不需要同时获得血糖测量值，或者说，可能有些患者的血糖值是正常的。因此不能确定所有这些报告的事件反映的是真正的低血糖事件。 　　在利格列汀与稳定剂量的胰岛素联合治疗最长至52周的研宄中（n=1261），在研究者报告的低血糖事件方面（定义为所有有症状的或无症状的自测血糖≤70 mg/dL的事件)，利格列汀组（31.4％）和安慰剂组（32.9％）之间没有显著的差异。在同一时期内，重度低血糖事件（定义为需要他人帮助并采用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏措施）在接受利格列汀治疗的患者中有11名（1.7％）报告，在接受安慰剂的患者中有7名（1.1％）报告。威胁生命或需要住院的事件在接受利格列汀治疗的患者中有3名（0.5％）报告，在接受安慰剂的患者中有1名（0.2％）报告。 　　 　　在133名重度肾功能不全（经评估的肾小球滤过率（eGFR）值

【注意事项】一般信息 　　利格列汀片不能用于治疗1型糖尿病患者，也不能用于治疗糖尿病性酮症酸中毒。 　　与已知会引起低血糖的药物合用 　　已知促胰岛素分泌药和胰岛素会引起低血糖。在一项临床试验中，利格列汀与促胰岛素分泌药（例如，磺脲类）合用引起的低血糖发生率，高于安慰剂。在重度肾功能不全患者中利格列汀与胰岛素合用会引起较高的低血糖的发生率。因此，与利格列汀合用时，需要较低剂量的促胰岛素分泌药或胰岛素，从而减少低血糖的风险。 　　大血管的结果 　　尚无临床研究建立利格列汀或其他降糖药能够降低大血管风险的确切证据。 　　对驾驶和操作机器能力的影响 　　未进行过对驾驶和机械操作能力影响的研宄。但是，应提醒患者发生低血糖症的风险，尤其是在和磺脲类联合使用的情况下。

【禁忌】禁用于对利格列汀有过敏史，诸如荨麻疹、血管性水肿或支气管高敏反应的患者。

【贮藏】密封，阴凉。

【有效期】24个月

【生产厂家】上海勃林格殷格翰药业有限公司