达格列净片

【通用名】达格列净片

【成份】活性成份：达格列净。化学名称：(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇,与(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)。化学结构式：分子式：C21H25ClO6.C3H8O2.H2O分子量：502.98；408.87(达格列净)

【性状】5mg规格：黄色、双凸、圆形薄膜衣片，一面刻有“5”，另一面刻有“1427”。10mg规格：黄色、双凸、菱形薄膜衣片，一面刻有“10”，另一面刻有“1428”。

【适应症】在饮食和运动基础上，本品可作为单药治疗用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。重要的使用限制本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。

【用法用量】推荐起始剂量为5mg，每日一次，晨服，不受进食限制。对于需加强血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，剂量可增加至10mg每日一次。对于血容量不足的患者，建议在开始达格列净片 治疗之前纠正这种情况(参见注意事项和老年用药)。肾功能不全患者建议在开始达格列净片 治疗之前评估肾功能情况，并在此后定期评估。eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者不推荐使用达格列净片 治疗。轻度肾功能不全患者(eGFR≥60mL/min/1.73m2)无需调整剂量。如果出现eGFR范围持续在30至低于60mL/min/1.73m2，不推荐使用达格列净片 治疗(参见注意事项)。如果出现eGFR低于30mL/min/1.73m2，禁忌使用达格列净片 (参见禁忌)。肝功能受损患者对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究达格列净片 的安全性和疗效，因此应单独评估该人群使用达格列净片 的获益风险(参见药代动力学)。

【药理毒理】

【药代动力学】吸收空腹状态下，血浆达峰浓度(Cmax)通常在口服达格列净后2小时内达到。在治疗剂量范围内，Cmax和AUC值随着达格列净剂量增加成正比增加。给予10mg达格列净后，其绝对口服生物利用度是78％。服药时同时食用高脂膳食，与空腹状态相比，达格列净Cmax降低高达50％，Tmax延长约1小时，但AUC不变。上述变化不被认为具有临床意义。达格列净可与或不与食物同服。分布达格列净蛋白结合率约为91％，肾功能不全或肝功能受损不会改变蛋白结合。代谢达格列净在人体主要经UGT1A9介导代谢；CYP介导的代谢是作用较弱的清除路径。达格列净广泛代谢，主要形成达格列净3-O-葡糖苷酸(非活性代谢产物)。50mg[14C]-达格列净剂量中达格列净3-O-葡糖苷酸占61％，是人血浆中的主要药物有关物质。消除达格列净及相关代谢产物主要经肾消除途径清除。50mg[14C]-达格列净单剂量给药后，总放射性的75％和21％分别经尿液和粪便排出。不到2％剂量以原型药物经尿液排出，约15％剂量以原型药物经粪便排出。单剂量口服达格列净10mg后，达格列净的平均血浆终末半衰期(t1/2)大约是12.9小时。特殊人群肾功能不全患者与肾功能正常的2型糖尿病患者相比，轻度、中度或重度肾功能不全(由eGFR确定)的2型糖尿病患者在稳态时(20mg，每日一次，连服7天)达格列净全身暴露量几何平均值分别高出45％、2.04倍和3.03倍。在伴有肾功能不全的2型糖尿病患者中，达格列净高暴露量未导致24小时尿糖排泄量相应地升高。与肾功能正常的2型糖尿病患者相比，伴有轻度、中度和重度肾功能不全患者的2型糖尿病患者的稳态24小时尿糖排泄分别低42％、80％和90％。尚不清楚血液透析对达格列净暴露量是否存在影响(参见用法用量、注意事项和临床试验)。肝功能受损患者单剂量口服达格列净10mg后，轻度和中度肝功能受损受试者(Child-PughA和B类)的达格列净平均Cmax和AUC相对匹配的对照组健康受试者分别高出达12％和36％。认为这些差异不具有临床意义。对于重度肝功能受损患者(Child-PughC类)，达格列净的平均Cmax和AUC值分别高出匹配的健康对照组患者40％和67％(参见用法用量)。年龄、性别、种族和体重对药代动力学的作用基于一项群体药代动力学分析，年龄、性别、种族和体重对达格列净药代动力学未产生有临床意义的作用，因此，不建议调整剂量。儿童用药尚未研究儿童人群的药代动力学。药物相互作用体外药物相互作用测定体外研究显示，达格列净和达格列净3-O-葡萄糖醛酸不抑制CYP1A2、2C9、2C19、2D6或3A4，对CYP1A2、2B6或3A4也无诱导作用。达格列净是P糖蛋白(P-gp)主动转运蛋白的弱底物，达格列净3-O-葡萄糖醛酸是OAT3主动转运蛋白的底物。达格列净或达格列净3-O-葡萄糖醛酸对P-gp、OCT2、OAT1或OAT3主动转运蛋白无具有意义的抑制作用。总之，达格列净不太可能影响合用药物(P-gp、OCT2、OAT1或OAT3底物)的药代动力学。其他药物对达格列净的影响合用药物对达格列净药代动力学的影响见表8。不建议调整达格列净的剂量。表8：合用药物对达格列净全身暴露量的影响达格列净对其他药物的影响达格列净对其他合用药物的影响见表9，达格列净对合用药物药代动力学无具有意义的影响。表9：达格列净对于联合用药全身暴露量的影响

【不良反应】重要不良反应描述见如下及说明书相应部分(参见注意事项)：.低血压.酮症酸中毒.急性肾损伤和肾功能损害.尿脓毒症和肾盂肾炎.与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖.生殖器真菌感染.低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高.膀胱癌临床试验因临床试验实施的条件大不相同，一种药物临床试验中观测到的不良反应发生率无法与另一种药物临床试验中观测到的发生率直接比较，并且无法反映临床实践中观测到的发生率。汇总12项安慰剂对照研究中达格列净5mg和10mg的数据(汇总组I)表1数据来自12项为期12至24周安慰剂对照研究。包括4项达格列净单药治疗研究以及另外8项研究中达格列净联合基础抗糖尿病治疗或与二甲双胍联合治疗。这些数据反映了2338例平均服用达格列净时间达21周的患者的暴露量。患者接受安慰剂(N=1393)、达格列净5mg(N=1145)或达格列净10mg(N=1193)，每日一次。该人群平均年龄55岁，其中2％在75岁以上。该人群50％为男性；81％为白人，14％为亚洲人，3％为黑人或非裔美国人。基线时，该人群糖尿病病史平均达6年，平均糖化血红蛋白(HbA1c)为8.3％，其中21％已发现糖尿病微血管并发症。基线时92％的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，8％的患者中度肾功能不全(平均eGFR为86mL/min/1.73m2)。达格列净常见不良反应见表1。这些不良反应在基线时未发现，达格列净组比安慰剂组更常见，达格列净5mg或达格列净10mg治疗患者中2％以上出现这些不良反应。表1：安慰剂对照研究中≥2％达格列净治疗患者报告的不良反应不良反应患者百分比％汇总12项安慰剂对照研究安慰剂N=1393达格列净5mgN=1145达格列净10mgN=1193女性生殖器真菌感染11.58.46.9鼻咽炎6.26.66.3尿路感染23.75.74.3背痛3.23.14.2排尿增加31.72.93.8男性生殖器真菌感染40.32.82.7恶心2.42.82.5流感2.32.72.3血脂异常1.52.12.5便秘1.52.21.9排尿不适0.71.62.1肢体疼痛1.42.01.71.女性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：外阴阴道真菌感染、阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外阴炎、泌尿生殖道感染、外阴脓肿和细菌性阴道炎。(各组女性患者数：安慰剂组=677、达格列净5mg组=581、达格列净10mg组=598)。2.尿路感染包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、肾盂肾炎、膀胱三角区炎、尿道炎、肾感染、前列腺炎。3.排尿增加包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿频、多尿和尿量增加。4.男性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：龟头炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龟头炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、阴茎感染、龟头包皮炎、感染性龟头包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各组男性患者数：安慰剂组=716、达格列净5mg组=564、达格列净10mg组=595)。汇总关于达格列净10mg的13项安慰剂对照研究(汇总组II)在一项大型安慰剂对照研究汇总分析中评价达格列净10mg的安全性和耐受性。该汇总分析共纳入13项安慰剂对照研究，包括3项单药治疗研究、9项联合基础抗糖尿病治疗的研究以及1项与二甲双胍起始联合研究。13项研究中，共2360例患者使用达格列净10mg治疗，每日一次，平均暴露时间22周。该人群平均年龄59岁，其中4％在75岁以上。该人群58％为男性，84％为白人，9％为亚洲人，3％为黑人或非裔美国人。基线时，该人群糖尿病病史平均达9年，平均HbA1c为8.2％，其中30％已发现微血管病变。基线时88％的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，11％的患者中度肾功能不全(平均eGFR为82mL/min/1.73m2)。在该汇总分析中，不良事件的总体发生率在达格列净10mg治疗患者中为60.0％，在安慰剂组中为55.7％。因不良事件而中止治疗的患者在达格列净10mg组中为4.3％，在安慰剂组中为3.6％。服用达格列净10mg治疗患者中最常报告的导致中止用药且至少3例患者报告的事件包括肾功能损害(0.8％)、肌酐清除率下降(0.6％)、血肌酐升高(0.3％)、尿路感染(0.2％)以及外阴阴道真菌感染(0.1％)。血容量不足达格列净可引起渗透性利尿，从而导致血管内血容量减少。汇总12项和13项短期、安慰剂对照研究中与血容量不足相关的不良反应(包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告)，见表2(参见注意事项)。表2：达格列净临床研究中的血容量不足1不良反应汇总12项安慰剂对照研究汇总13项安慰剂对照研究安慰剂达格列净5mg达格列净10mg安慰剂达格列净10mg总人群N至少发生一例事件的患者(％)N=13935(0.4％)N=11457(0.6％)N=11939(0.8％)N=229517(0.7％)N=236027(1.1％)患者亚组n正在服用髓袢利尿剂的患者至少发生一例事件的患者(％)n=551(1.8％)n=400n=313(9.7％)n=2674(1.5％)n=2366(2.5％)eGFR≥30且55％。血清无机磷升高汇总13项安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者与安慰剂治疗患者相比，第24周平均血清磷水平相对基线升高(分别为平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周时，有明显实验室检查异常的高磷血症(17～65岁：≥5.6mg/dL；≥66岁：≥5.1mg/dL)的患者比例在达格列净组更高(安慰剂和达格列净10mg组分别为0.9％和1.7％)。低密度脂蛋白胆固醇升高汇总13项安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗患者相比，达格列净治疗患者平均血脂水平有相对基线的变化。安慰剂组和达格列净10mg组的第24周总胆固醇相对基线变化分别为0.0％和2.5％；第24周LDL-C相对基线变化分别为-1.0％和2.9％。上市后经验在本品上市后使用的过程中，报告了其它的不良反应。这些反应来自未知数量人群的自发报告，因此无法确切估计其发生频率或判定是否与药物暴露存在因果关系。.酮症酸中毒(参见注意事项).急性肾损伤和肾功能损害(参见注意事项).尿脓毒症和肾盂肾炎(参见注意事项)

【注意事项】低血压达格列净可导致血管内体积收缩。采用达格列净片开始治疗后会发生症状性低血压(参见不良反应)，尤其是肾功能不全患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者。具有以上一种或多种特征的患者在开始达格列净片治疗前，应评估并纠正血容量状态。治疗期间应监测低血压体征和症状。酮症酸中毒已在上市后监测中识别到接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(包括达格列净)的1型和2型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告,酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾病，需要紧急住院治疗。达格列净不适用于治疗1型糖尿病患者(参见适应症)。对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒。如疑似酮症酸中毒，则应停用达格列净，且应对患者进行评估并迅速开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、补液和碳水化合物的补充。在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此无法立即识别出酮症酸中毒，故而其治疗会有所延迟。出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已识别出胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、提示缺乏胰岛素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术病史)以及酗酒等酮症酸中毒诱因。在开始达格列净治疗前，需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒等。在已接受达格列净治疗的患者中，已知可能导致酮症酸中毒的临床状况(例如因急症或手术延长禁食)下，应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净。急性肾损伤和肾功能损害达格列净可导致血容量下降，并导致肾损害(参见不良反应)。已有在接受达格列净治疗的患者中发生急性肾损伤的上市后报告，其中部分病例需要住院和透析治疗，一些报告所涉及的患者年龄小于65岁。开始达格列净治疗前，需考虑是否存在可能导致患者急性肾损害的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭和合并用药(利尿药、ACE抑制剂、ARB、NSAID类药物)。发生任何进食量下降(如急性病或禁食)或体液丧失(胃肠道疾病或暴露在高温处)的情况时，应考虑暂停达格列净治疗；监测患者是否出现急性肾损害的体征和症状。如发生急性肾损害，立即中止达格列净治疗并给予治疗。达格列净可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和肾功能不全患者更易发生上述变化。达格列净片治疗后会发生与肾功能相关的不良反应(参见不良反应)。在达格列净片治疗开始前应评估肾功能，并在之后定期监测。eGFR范围持续在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推荐使用达格列净，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用(参见用法用量和禁忌)。在一项纳入中度肾功能不全患者(eGFR范围为30至低于60mL/min/1.73m2)研究中评价达格列净片的安全性和疗效。与安慰剂治疗患者相比，中度肾功能不全患者在达格列净片治疗后血糖控制未得到改善(参见临床试验)，肾脏相关不良反应和骨折更常见(参见用法用量和不良反应)；因此，该人群不推荐使用达格列净片治疗。基于达格列净片的作用机制，预期在重度肾功能不全(eGFR低于30mL/min/1.73m2)或ESRD患者中无效(参见禁忌)。尿脓毒症和肾盂肾炎已有在接受SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗的患者中发生严重尿路感染的上市后报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理(参见不良反应)。与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用会增加低血糖的风险(参见不良反应)。因此，与达格列净合用时，应使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以降低低血糖的风险。生殖器真菌感染达格列净会增加生殖器真菌感染风险，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(参见不良反应)，所以应监测并给予相应治疗。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高达格列净会导致LDL-C升高(参见不良反应)。达格列净片开始治疗后，监测LDL-C并按照标准疗法治疗。膀胱癌达格列净可导致血容量下降，并导致肾损害(参见不良反应)。已有在接受达格列净治疗的患者中发生急性肾损伤的上市后报告，其中部分病例需要住院和透析治疗，一些报告所涉及的患者年龄小于65岁。开始达格列净治疗前，需考虑是否存在可能导致患者急性肾损害的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭和合并用药(利尿药、ACE抑制剂、ARB、NSAID类药物)。发生任何进食量下降(如急性病或禁食)或体液丧失(胃肠道疾病或暴露在高温处)的情况时，应考虑暂停达格列净治疗；监测患者是否出现急性肾损害的体征和症状。如发生急性肾损害，立即中止达格列净治疗并给予治疗。达格列净可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和肾功能不全患者更易发生上述变化。达格列净片治疗后会发生与肾功能相关的不良反应(参见不良反应)。在达格列净片治疗开始前应评估肾功能，并在之后定期监测。eGFR范围持续在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推荐使用达格列净，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用(参见用法用量和禁忌)。在一项纳入中度肾功能不全患者(eGFR范围为30至低于60mL/min/1.73m2)研究中评价达格列净片的安全性和疗效。与安慰剂治疗患者相比，中度肾功能不全患者在达格列净片治疗后血糖控制未得到改善(参见临床试验)，肾脏相关不良反应和骨折更常见(参见用法用量和不良反应)；因此，该人群不推荐使用达格列净片治疗。基于达格列净片的作用机制，预期在重度肾功能不全(eGFR低于30mL/min/1.73m2)或ESRD患者中无效(参见禁忌)。无充分数据确定达格列净对已有的膀胱癌是否有影响。因此，活动性膀胱癌患者禁用达格列净片。对于既往有膀胱癌病史的患者，应权衡血糖控制获益和达格列净导致癌症复发的未知风险。大血管病变结果尚无临床研究有结论性证据表明达格列净片或任何其他降糖药可减少大血管风险。

【禁忌】.对达格列净片有严重超敏反应史者禁用(参见不良反应)。.重度肾损害(eGFR低于30mL/min/1.73m2)、终末期肾病(ESRD)或需要透析的患者禁用(参见注意事项)。

【贮藏】密闭，不超过30℃保存。

【有效期】36个月。

【生产厂家】阿斯利康制药有限公司