卡格列净片

【通用名】卡格列净片

【成份】

【性状】卡格列净片为黄色胶囊形薄膜衣片（100mg规格）或白色至类白色胶囊形薄膜衣片（300mg规格）。除去包衣后应显白色。

【适应症】本品与二甲双胍联用：当单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，可与二甲双胍联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。本品与二甲双胍和磺脲类药物联用：当联用二甲双胍和磺脲类药物血糖控制不佳时，可与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。本品不建议用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症胺中毒（患者）的治疗。

【用法用量】卡格列净片 的推荐起始剂量为100mg每天一次，当天第一餐前服用。对于耐受卡格列净片 100mg每天一次的剂量、肾小球滤过率估计值(eGFR) ≥60 mL/min/1.73 m2且需要额外血糖控制的患者，剂量可增加至300mg每天一次（参见注意事项、药理毒理）。对于血容量不足的患者，开始卡格列净片 治疗前建议纠正这种情况（参见注意事项、老年用药）。肾损害患者在开始卡格列净片 治疗前，建议评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。轻度肾损害(eGFR≥60 mL/min/1.73 m2)的患者无需调整剂量。对于中度肾损害（eGFR≥45至

【药理毒理】

【药代动力学】健康受试者和2型糖尿病患者中卡格列净片的药代动力学相似。单次口服卡格列净片100mg和300mg后1-2小时，到达卡格列净片血药峰浓度(中位Tmax)。从50 mg至300mg，卡格列净血浆Cmax和AUC随剂量成比例增加0。100mg和300mg剂量表观终末半衰期( t1/2)分别为10.6小时和13.1小时。卡格列净片100mg至300mg每天一次给药4-5天后达到稳态。卡格列净片药代动力学非时间依赖性，100mg和300mg多次给药后在血浆蓄积达到36％。吸收卡格列净片平均绝对口服生物利用度约为65％。高脂饮食对卡格列净片的药代动力学无影响；因此，卡格列净片可在进食或不进食情况下服用。但由于肠道葡萄糖吸收的延缓可能降低餐后血糖波动，最好在每天第一餐的餐前服用（参见用法用量）。分布健康受试者单次静脉给药后卡格列净片的平均稳态分布容积为83.5L，表明其组织分布广泛。卡格列净片与血浆蛋白广泛结合(99％)，主要与白蛋白结合。蛋白结合不依赖于卡格列净的血药浓度。肾或肝损害患者体内血浆蛋白结合的变化无意义。代谢O-葡萄糖醛酸化为卡格列净片的主要代谢消除途径，主要经由UGT1A9和UGT2B4进行葡萄糖醛酸化生成两种无活性的O-葡萄糖醛酸代谢物。CYP3A4介导的卡格列净（氧化）代谢在人体中所占比重较小（约7％）。排泄健康受试者单次口服[14C]标记的卡格列净后，从粪便中回收的卡格列净原形药、羟基代谢物和O-葡萄糖醛酸代谢物分别占所服用放射性药物剂量的41.5％、7.0％和3.2％。卡格列净片的肝肠循环可忽略不计。所服用的放射性药物剂量的约33％经尿液排泄，主要形式为O-葡萄糖醛酸代谢物(30.5％)。尿液中排泄的原形药物不足1％。卡格列净片100mg和300mg的肾清除率变化范围为1.30至1.55mL/min。在健康受试者中静脉注射给药后，卡格列净片的平均全身清除率约为192 mL/min。特殊人群肾损害一项单次给药、开放性试验在不同程度肾损害（使用MDRD-eGFR方程进行分类）的受试者和健康受试者中比较了卡格列净200 mg的药代动力学。肾损害不影响卡格列净片的Cmax。与健康受试者相比(N=3；eGFR达到或超过90 mL/min/1.73 m2)，轻度(N=10)、中度(N=9)、重度(N=10)肾损害(eGFR分别为60至

【不良反应】在说明书的其他章节讨论了以下重要不良反应：• 下肢截肢（参见注意事项）。• 低血压（参见注意事项）。• 酮症酸中毒（参见注意事项）。• 急性肾损伤和肾功能损害（参见注意事项）。• 高钾血症（参见注意事项）。• 尿脓毒症和肾盂肾炎（参见注意事项）。• 低血糖与联合使用胰岛素或胰岛素促泌剂（参见注意事项）。• 生殖器真菌感染（参见注意事项）。• 过敏反应（参见注意事项）。• 骨折（参见注意事项）。• 低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C)升高（参见注意事项）。临床试验数据由于开展临床试验的条件各异，一项I临床试验中的不良反应率不能与另一项临床试验中的发生率直接比较，并且可能并不反映临床实践中的实际发生率。安慰剂对照试验汇总表1中的数据来自4项26周安慰剂对照试验。在一项试验中，本品用作单药治疗药物；在其他3项试验中，本品用作联合治疗。这些数据反映了1667例患者的本品暴露情况以及24周的平均卡格列净暴露时间。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰剂(N-646)每天一次进行治疗。该人群的平均年龄为56岁，2％的患者超过75岁。人群中有50％为男性，72％为高加索人，12％为亚裔，5％为黑人或非洲裔美国人。基线时患者患有糖尿病的平均时长为7.3年，平均HbA1C为8.0％，有20％有确定的糖尿病微血管并发症。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR为88 mL/min/1.73 m2）。表1列出了与本品有关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，使用本品比使用安慰剂更常发生，接受本品100mg或本品300mg治疗的患者中至少2％患者发生的不良反应。表1汇总4项26周安慰剂对照研究中≥2％本品治疗患者报告的不良反应(1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反应：外阴阴道念珠菌病、外阴阴道真菌感染、外阴阴道炎、阴道感染、外阴炎及生殖嚣真菌感染。(2)尿路感染包括以下不良反应：尿路感染、膀胱炎、肾感染和尿脓毒症。(3)排尿增加包括以下不良反应：多尿、尿频、尿量增加、尿急和夜尿。(4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反应：龟头炎或包皮龟头炎、念珠菌性龟头炎和生殖道真菌感染。(5)口渴包括以下不良反应：口渴、口干和烦渴。注：百分比是各研究的加权平均值。研究权重与三个治疗组的样本量的调和平均数成比例。在本品100mg(1.8％)和本品300mg治疗组(1.7％)比安慰剂组(0.8％)也更常报告腹痛。安慰剂和阳性对照试验汇总在参加安慰剂和阳性对照试验的更大的汇总患者人群中也评价了本品不良反应的发生率。汇总了8项临床试验的数据，这些数据反映了6177例受试者的本品暴露情况。本品的平均暴露持续时间为38周，其中1832例个体的本品暴露时长超过50周。患者接受本品100mg(N=3092)、本品300mg(N-3085)或阳性对照药(N=3262)每天一次。人群平均年龄为60岁，有5％患者超过75岁。人群的58％为男性，73％为高加索人，16％为亚裔，4％为黑人或非洲裔美国人。基线时，人群患糖尿病的平均时长为11年，平均HbA1C为8.0％，33％有确定的糖尿病微血管并发症。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR为81mL/min/1.73 m2）.汇总的8项II临床试验中观察到的常见不良反应类型和频率与表1中所列一致。百分比是各研究的加权平均值。研究权重与三个治疗组的样本量的调和平均数成比例。在本汇总数据中，与本品有关的不良反应还包括疲劳（对照组为1.8％，本品100mg组为2.2％，本品300mg组为2.0％）和体力或精力丧失（即，虚弱）（对照组为0.6％，本品100mg组为0.7％，本品300mg组为1.1％）。汇总的8项临床试验的数据显示，对照药组、本品100mg组和本品300mg组中胰腺炎（急性或慢性）的发生率为0.1 ％、0.2％和0.1％。汇总的8项临床试验中，过敏相关的不良反应（包括红斑、皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管水肿）的发生率在对照药物组、本品100mg组和本品300mg组中分别为3.0％、3.8％和4.2％. 5例患者出现了与本品治疗相关的严重过敏反应，其中包括4例荨麻疹及1例弥散性皮疹和荨麻疹，发生在本品暴露几小时内。这些患者中，有2例患者停止使用本品0 1例荨麻疹患者在再次开始本品治疗后复发。光敏相关的不良反应（包括光敏反应、多形性日光疹和晒伤）的发生率在对照药物组、本品100mg组和本品300mg组中分别为0.1％、0.2％和0.2％。本品比对照药物组更常见的其他不良反应包括：下肢截肢在两项针对既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危险因素的2型糖尿病患者的大型、随机、安慰剂对照试验（CANVAS和CANVAS-R）中，观察到服用本品后下肢截肢的风险升高了约一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均随访时间分别为5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢数据请分别见表2和表3（参见注意事项）。表2：CANVAS截肢情况(1)基于至少接受过一次截肢的患者人数，而不是截肢总事件数计算了发生率。(2)患者随访从第1天计算至首次发生截肢事件的日期。有些患者截肢次数超过1次。表3 CANVAS-R截肢情况(1)基于至少接受过一次截肢的患者人数，而不是截肢总事件数计算了发生率。(2)患者随访从第1天计算至首次发生截肢事件的日期。有些患者截肢次数超过1次。血容量不足相关的不良反应本品会导致渗透性利尿，从而引起血容量减少。在临床研究中，用本品治疗引起血容量不足相关的不良反应发生率呈剂量依赖性升高（如，低血压、体位性头晕、直立性低血压、晕厥和脱水）。在本品300mg剂量组的患者中观察到了发生率升高。引起血容量不足相关不良反应发生率出现较大升高的三大因素是使用袢利尿剂，中度肾损害（eGFR为30至

【注意事项】下肢截肢在两项针对既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危险因素的2型糖尿病患者的大型、随机、安慰剂对照试验（CANVAS和CANVAS-R）中，观察到服用卡格列净片后下肢截肢的风险升高了约一倍。在CANVAS试验中，接受卡格列净片治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年发生的截肢数分别为每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R试验中，接受卡格列净片治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年发生的截肢数分别为每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100 mg和300mg每天一次给药剂量方案中均观察到下肢截肢风险。CANVAS和CANVAS-R的截肢数据分别显示在表2和表3(参见不良反应)。脚趾和足中部位的截肢（在两项试验中，140例截肢的患者中有99例接受了卡格列净片治疗）最常见；但是也观察到了膝盖以上或膝盖以下腿部截肢的情况（在两项试验中，140例截肢的患者中有41例接受了卡格列净片治疗）。少数患者多次截肢，或涉及双下肢。下肢感染、坏疽和糖尿病性足部溃疡是最常见的导致截肢的诱发医学事件。既往有截肢病史、外周血管病变和神经病变的受试者截肢风险最高。在开始卡格列净片用药前，应考虑到患者病史中可能增加截肢风险的因素，例如既往截肢史、外周血管病变和神经病变，以及糖尿病性足部溃疡。需要向患者强调（或说明）采取常规预防性足部护理的重要性。监测服用卡格列净片的患者是否出现以下体征和症状：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新发疼痛或触痛、疮或溃疡，如果出现这些并发症应停服卡格列净片。低血压卡格列净片可致血容量减少。开始卡格列净片治疗后，患者可能出现症状性低血压（参见不良反应），特别是肾损害患者(eGFR

【禁忌】对卡格列净片有严重过敏反应史的人群，如过敏反应或血管性水肿（参见注意事项）。重度肾损害（eGFR低于30 mL/min/1.73 m2）、晚期肾脏疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者（参见注意事项、用法用量）。

【贮藏】不超过25℃保存。允许温度在15～30℃短期保存。

【有效期】24个月

【生产厂家】Janssen Ortho,LLC