沙格列汀片

【通用名】沙格列汀片

【成份】沙格列汀片活性成份为沙格列汀。化学名称：（1S,3S,5S）-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-l-金刚烷基)-l-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物

【性状】沙格列汀片为粉红色薄膜衣片，除去包衣以后显白色。

【适应症】用于2型糖尿病。单药治疗：可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。联合治疗：当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。重要的使用限制：由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

【用法用量】口服，推荐剂量5mg每日1次，服药时间不受进餐影响。肾功能不全患者肾功能不全的患者无需调整剂量。中重度肾功能不全的患者在临床研究中经验有限，因此不推荐沙格列汀片 用于此类患者（参见注意事项盒药代动力学）。肝功能受损患者轻中度肝功能不全受损的患者无需进行剂量调整（参加药代动力学）。沙格列汀片 用于中度肝功能受损的患者需谨慎，不推荐用于严重肝功能受损的患者。（参见注意事项）强效细胞色素P450 3A4/5（CYP3A4/5）抑制剂与强效CYP3A4/5抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、萘法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将沙格列汀片 的剂量限制为2.5mg /天。

【药理毒理】

【药代动力学】健康志愿者和2 型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀的药代动力学特性相似。在 2.5-400mg 剂量间，沙格列汀及其活性代谢物的血浆峰浓度（Cmax）和 AUC 值呈比例性增长。健康志愿者单次口服 5mg 沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC 值分别为 78ng.h/mL 和 214ng.h/mL，对应的Cmax 分别为 24ng/mL 和 47ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的 AUC 和 Cmax 的平均变异性（％CV）均小于25％。 任一试验剂量每日 1 次重复给药后，无论是沙格列汀或其活性代谢物均未观察到有明显的蓄积作用。每日 1 次连续给予 14 天 2.5-400mg 的沙格列汀后，观察到的沙格列汀及其活性代谢物的清除率不呈时间或剂量依赖性变化。 吸收 5mg 每日 1 次给药后，沙格列汀的中位达峰时间（Tmax）为 2h，沙格列汀活性代谢物 Tmax 为 4h。与空腹相比，高脂饮食后给药能使沙格列汀的 Tmax 延长约 20min。沙格列汀餐后给药比空腹给药的 AUC 值提高 27％。沙格列汀可与食物同时服用或分开服用。 分布 沙格列汀及其活性代谢物在体外人血浆中的蛋白结合率可忽略不计。因此，各种疾病状态（如肾或肝功能不全）引起的血浆蛋白水平的改变不影响沙格列汀的分布。 代谢 沙格列汀的代谢主要由 CYP3A4/5介导。沙格列汀的主要代谢产物也是 DPP-4 抑制剂，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5强抑制剂和强诱导剂能改变沙格列汀及其代谢物的药代动力学。 排泄 沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予 5mg 14C-沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的24％、36％和 75％。沙格列汀的平均肾清除率（～230mL/min）大于平均肾小球滤过率（～120mL/min），提示存在主动的肾脏清除。总共有 22％的放射性物质在粪便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和/或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服沙格列汀 5mg后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期（t1/2）分别为2.5h 和 3.1h。 特殊人群 肾功能不全 将不同程度肾功能不全和肾功能正常的人群进行单剂量、开放标签的研究，以评估口服 10mg 沙格列汀在这些人群中的药代动力学。轻度肾功能不全（50ml/min80ml/min）的人群分别高 1.7、2.9、4.5 倍。 肝功能受损 轻度（Child-Pugh分级 A）、中度（Child-Pugh分级 B）或重度（Child-Pugh分级C） 肝功能受损的患者相对于肝功能正常的人使用沙格列汀的暴露量分别升高1.1、1.4、1.8 倍，代谢产物 BMS-510849的暴露量较肝功能正常的的人群分别下降 22％、7％、33％。 体重指数 不推荐根据患者体重指数（BMI）调整用药剂量。在群体药代动力学分析中BMI不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。 性别 不推荐根据患者性别调整用药剂量。男性和女性的沙格列汀药代动力学无明显差异。与男性相比，女性暴露于活性代谢物的量高于男性约25％，但是这种差异可能没有临床意义。在群体药代动力学分析中，性别不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。 老年人 不推荐单纯根据年龄来调整用药剂量。老年受试者（65-80 岁）沙格列汀的 Cmax和 AUC 几何平均数值比年轻受试者（18-40 岁）分别升高了 23％和 59％。老年患者和年轻患者在活性代谢物药代动力学上的差异大体反映了两者对沙格列汀药代动力学的差异。年轻患者和老年患者在沙格列汀及其活性代谢物药代动力学上的差异，可能是由多种因素导致的，包括年龄增长引起的肾功能和代谢能力的衰退。在群体药代动力学分析中，年龄不是沙格列汀或其代谢物表观清除率的显著协变量。 儿童 尚未在儿童患者中进行沙格列汀的药代动力学研究。 种族 不推荐根据种族不同来调整用药剂量。群体药代动力学研究比较了沙格列汀及其活性代谢物在309 例高加索人和 105 例非高加索人（包括 6个种族）中的药代动力学特性。研究结果显示，沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学在两个人群间无显著差异。 药物相互作用 体外药物相互作用测定 沙格列汀的代谢主要通过CYP3A4/5介导。 在体外研究中，沙格列汀及其主要活性代谢物既不抑制 CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或 3A4，也不诱导CYP1A2、2B6、2C9 或3A4。因此，与经这些酶代谢的药物联合使用时，沙格列汀及其主要代谢物可能不会改变这些药物的代谢清除率。沙格列汀是P-糖蛋白的底物，但不是 P-糖蛋白的显著抑制剂或诱导剂。 体外试验中，沙格列汀及其活性代谢物在人血浆中的蛋白结合率可以忽略不计。因此，蛋白结合不会对沙格列汀或其他药物的药代动力学产生有意义的影响。 体内药物相互作用测定 沙格列汀对其他药物的影响 在健康志愿者中进行的临床试验结果表明，沙格列汀不会明显改变二甲双胍、地高辛、辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑的药代动力学，详情如下： 二甲双胍：沙格列汀（100mg）和二甲双胍（1000mg）单次联合给药后，健康志愿者的二甲双胍药代动力学参数没有变化。二甲双胍是一种hOCT-2 底物。因此，沙格列汀不会抑制 hOCT-2 介导的转运作用。 地高辛：沙格列汀（10mg/次/日）和地高辛（0.25mg/次/日）多次联合给药后，地高辛的药代动力学没有变化。地高辛是一种 P-糖蛋白底物。因此，沙格列汀不会抑制或诱导 P-糖蛋白介导的转运作用。 辛伐他汀：沙格列汀（10mg/次/日）和辛伐他汀（40mg/次/日）多次联合给药后，辛伐他汀的药代动力学没有变化。辛伐他汀是一种CYP3A4/5底物。因此，沙格列汀不会抑制或诱导CYP3A4/5介导的代谢作用。 地尔硫卓：沙格列汀（10mg/次/日）和地尔硫卓（360mg 长效制剂维持在稳态）多次联合给药后，地尔硫卓的 Cmax 值增大了 16％，但地尔硫卓的AUC值不变。地尔硫卓是 CYP3A4/5中度抑制剂。 酮康唑：沙格列汀（100mg）单次给药联合酮康唑（200mg/12h 维持在稳态）多次给药后，酮康唑的 Cmax 和 AUC 值分别减少了 16％和 13％。酮康唑是CYP3A4/5和P-糖蛋白的强效抑制剂。 其他药物对沙格列汀的影响 二甲双胍：沙格列汀 100mg 和 1000mg二甲双胍（一种 hOCT-2 的底物）单次联合给药后，沙格列汀的 Cmax降低 21％，但 AUC不变。 地高辛：沙格列汀（10mg/次/日）和地高辛（0.25mg/次/日）（一种 P-糖蛋白底物）多次联合给药后，不会改变沙格列汀的药代动力学特征。 辛伐他汀：沙格列汀（10mg/次/日）和辛伐他汀（40mg/次/日）（一种已知的CYP3A4/5 的底物）多次联合给药后，沙格列汀的 Cmax 升高 21％，但 AUC不变。 地尔硫卓：CYP3A4/5 的中度抑制剂。沙格列汀（10mg）和地尔硫卓（360mg 长效制剂维持在稳态）单次联合给药后，沙格列汀的 Cmax 值增大了 63％，AUC 值增大了2.1 倍。对应的活性代谢物的 Cmax 和 AUC 值分别减少了 44％和 36％。 酮康唑：CYP3A4/5 和 P-糖蛋白的强效抑制剂。沙格列汀（100mg）单次给药联合酮康唑（200mg/12h 维持在稳态）多次给药后，沙格列汀的 Cmax 和 AUC 值分别增大了 62％和 2.5 倍。对应的活性代谢物的 Cmax 和 AUC 值分别减少了 95％和 91％。 在另一项研究中，沙格列汀（20mg）单次给药联合酮康唑（200mg/12h 维持在稳态）多次给药后，沙格列汀的 Cmax 和 AUC 值分别增大了 2.4 倍和 3.7 倍。对应的活性代谢物的 Cmax 和 AUC值分别减少了 96％和 90％。 利福平：沙格列汀（5mg）单次给药联合利福平（600mg 每天一次维持在稳态）给药后，沙格列汀的 Cmax 和 AUC 值分别降低 53％和 76％，相应的活性代谢物 Cmax增加（39％），但血浆 AUC无明显改变。 奥美拉唑：CYP2C19（主要）和 CYP3A4 的底物，CYP2C19 的抑制剂，MRP-3的诱导剂。沙格列汀（10mg/次/日）和奥美拉唑（40mg/次/日）多次联合给药后，不影响沙格列汀的药代动力学特征。 氢氧化铝 氢氧化镁 二甲基硅油：沙格列汀（10mg） 和含有氢氧化铝 （2400mg）、氢氧化镁（2400mg）和二甲基硅油（240mg）的液体单次联合给药后，沙格列汀的Cmax 值减少了26％，但AUC值不变。 法莫替丁：hOCT-1、hOCT-2 和 hOCT-3 的抑制剂。沙格列汀（10mg）单次给药3 小时后联合法莫替丁（40mg）单次给药，使沙格列汀的Cmax 升高 14％，但 AUC值不变。

【不良反应】临床试验由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。单药治疗和联合治疗在2项为期24周的安慰剂对照的单药治疗试验中，分别给予患者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰剂。此外，还进行了3项为期 24 周、安慰剂对照、联合治疗的试验，分别联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类（TZD）药物（吡格列酮或罗格列酮）和格列本脲，将患者随机分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰剂联合治疗组。在其中1项单药治疗试验和1项二甲双胍联合治疗的试验中，还包括沙格列汀10mg 剂量组。 对 2 项单药治疗试验、与二甲双胍联合应用试验、与噻唑烷二酮类药物联合应用试验、与格列本脲联合应用试验24 周的数据（包括因高血糖需要接受补救治疗的患者）进行汇总分析，结果显示在2.5mg 和 5mg剂量组治疗的不良事件总发生率与安慰剂相似（分别为 72.0％、72.2％与 70.6％）。由于不良事件而中止治疗的患者比例分别为：2.5mg 组为 2.2％、5mg 组为 3.3％、安慰剂组为 1.8％。导致提前中止治疗最常见不良事件（2.5mg 治疗组至少报告 2 例，或 5mg治疗组至少报告 2 例）包括淋巴细胞减少（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为0.1％、0.5％与0％）、皮疹（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 0.2％、0.3％与 0.3％）、血肌酐升高（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 0.3％、0％与 0％）、血磷酸肌酸激酶升高（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 0.1％、0.2％与0％）。汇总分析报告中，沙格列汀 5mg 治疗后最常见（发生率≥5％，且高于安慰剂）的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系）列于表 1。 表1 安慰剂对照试验*中报告的服用沙格列汀 5mg 治疗后最常见（发生率≥5％，且高于安慰剂）的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系） 患者例数（％） 沙格列汀 5mg ，N=882 对照组 ，N=799 上呼吸道感染 68（7.7） 61（7.6） 泌尿道感染 60（6.8） 49（6.1） 头痛 57（6.5） 47（5.9） 5 项安慰剂对照试验，其中包括 2 项沙格列汀单药治疗试验以及 1 项沙格列汀联合二甲双胍试验、1 项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验、1项沙格列汀联合格列本脲试验。表中显示了24 周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的患者的数据。 在接受沙格列汀 2.5mg 治疗的患者中，头痛（6.5％）是唯一的发生率≥5％且高于安慰剂组的不良反应。 在汇总分析中，沙格列汀 2.5mg 或 5mg 治疗组患者报告的发生率≥2％，且与安慰剂组相比发生率≥1％的不良事件包括：鼻窦炎（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.9％、2.6％与 1.6％）、腹痛（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.4％、1.7％与0.5％）、胃肠炎（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 1.9％、2.3％与 0.9％）和呕吐（2.5mg 组、5mg组和安慰剂组分别为 2.2％、2.3％与 1.3％）。 在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，5mg治疗组的外周性水肿发生率高于安慰剂治疗组（分别为8.1％和4.3％），2.5mg治疗组的外周性水肿发生率为 3.1％。没有因外周性水肿的不良反应而中止研究药物治疗的病例。沙格列汀单药治疗试验中，2.5mg、5mg 和安慰剂治疗组的外周性水肿发生率分别为 3.6％、2％和 3％；二甲双胍联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为 2.1％、2.1％和 2.2％；格列本脲联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为 2.4％、1.2％和 2.2％。 沙格列汀（2.5mg、5mg和10mg剂量组的汇总分析）和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗的患者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。 临床试验中观察到 1例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确。对于应用药物初始治疗的 2 型糖尿患者，采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不良反应 对应用药物初始治疗的患者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、24 周的、阳性对照试验中，发生率≥5％的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系）见于表 2。表 2: 药物初治疗的患者采用沙格列汀和二甲双胍联合治疗后，在（沙格列汀5mg 二甲双胍）治疗组中发生率≥5％，且高于二甲双胍单药治疗组的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系） 患者例数（％） 沙格列汀 5mg 二甲双胍* ，N=320 二甲双胍* ， N=328 头痛 24（7.5） 17（5.2） 鼻咽炎 22（6.9） 13（4.0） *二甲双胍的初始剂量为 500mg/天，逐渐增加到最高剂量 2000mg/天。低血糖 低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的，未要求进行血糖检测以进一步确认。在沙格列汀联合格列本脲的试验中，沙格列汀 2.5mg和 5mg 组低血糖的总发生率比对照组高（分别为13.3％、14.6％和 10.1％），证实性低血糖（即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL）的发生率，分别为 2.4％、0.8％和 0.7％。沙格列汀单药治疗试验中，沙格列汀 2.5mg、 5mg和对照组低血糖报告的发生率分别为 4.0％、 5.6％和 4.1％；在沙格列汀联合二甲双胍的试验中，沙格列汀 2.5mg 组、5mg 组、对照组低血糖发生率分别为 7.8％、 5.8％和 5％；在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，沙格列汀 2.5mg、5mg 和对照组低血糖发生率分别为 4.1％、2.7％和 3.8％。应用药物初始治疗的患者采用沙格列汀5mg联合二甲双胍治疗后报告低血糖的发生率为3.4％，二甲双胍单药治疗组患者发生率为 4.0％。 过敏反应 对 5 项为期 24 周的试验进行汇总分析，在沙格列汀2.5mg、5mg 和对照组中过敏相关事件（如荨麻疹和面部浮肿）报告的发生率分别为 1.5％、1.5％和 0.4％。发生这些事件的沙格列汀治疗的患者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到患者生命的。此汇总分析中，有 1例沙格列汀治疗的患者由于全身性荨麻疹和面部浮肿而中止治疗。 生命体征 沙格列汀治疗的患者中未观察到有临床意义的生命体征变化。 实验室检查 淋巴细胞绝对计数 在接受沙格列汀治疗的患者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对5 项安慰剂对照、24 周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示，平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200 个细胞/mL，与安慰剂相比，沙格列汀5mg和 10mg 治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约 100 和 120 个细胞/mL。同样的结果也可以在沙格列汀 5mg 与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。沙格列汀 2.5mg治疗与安慰剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰剂治疗后，报告淋巴细胞计数≤750个细胞/mL 的患者比例分别为 0.5％、1.5％、1.4％和 0.4％。虽然有些患者再次给药后重现淋巴细胞计数下降，且最后导致沙格列汀治疗中止，但大部分患者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。 与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时，必需测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带异常淋巴细胞（如人免疫缺陷病毒）患者的淋巴细胞数的影响尚未明确。血小板 6项双盲对照的临床安全性和有效性试验结果表明，沙格列汀对血小板数目的影响没有临床意义或不一致。 上市后经验： 在本品的上市后使用过程中有以下不良反应的报告：超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率（参见禁忌和注意事项）。

【注意事项】一般情况沙格列汀不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。肾功能不全沙格列汀用于中重度肾功能不全患者的临床试验数据有限，不推荐用于这类人群（参加用法用量和药代动力学）。肝功能受损沙格列汀用于中毒肝功能受损患者需谨慎，不推荐用于重度肝功能不全的患者（参加用法用量和药代动力学）。超敏反应在沙格列汀片上市后使用的过程中有以下不良反应的报告：严重超敏反应（包括速发过敏反应和血管性水肿）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率。如果疑有沙格列汀严重超敏反应，则停止使用沙格列汀片，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的方案治疗糖尿病（参加禁忌和不良反应\"上市后经验\"）。皮肤疾病有报告在猴子的非临床毒理学试验中发现，猴的四肢出现溃疡和坏死性皮肤损伤（参见药理毒理学）。尽管在临床上并未发现皮损的发生率升高，但糖尿病并发皮损的患者使用沙格列汀的临床经验有限。上市后报告显示在使用DPP4抑制剂类的患者中出现了皮疹，因此皮疹也被列为沙格列汀的不良反应之一（参照不良反应）。在糖尿病患者的日常管理中，建议）观察皮肤是否存在水泡，皮疹和溃疡。心力衰竭在纽约功能分级（NYHA）为I-II的患者中临床经验有限，对（NYHA）为I-II的患者使用沙格列汀的情况没有临床经验。免疫功能低下患者沙格列汀临床试验并未对接受器官移植或者明确诊断为免疫缺陷综合征的免疫功能低下的患者进行研究。因此，尚未获得沙格列汀在此类患者中的有效性和安全性。乳糖沙格列汀片含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用沙格列汀片。与已知会引起低血糖的药物合用胰岛素促泌剂（如磺脲类）会引起低血糖。因此，与沙格列汀合用时，需减少胰岛素促泌剂的剂量，以降低发生低血糖的风险。大血管风险终点事件研究目前尚无结论性的临床研究证明沙格列汀或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。

【禁忌】对二肽基肽酶-4（DPP）抑制剂有严重超敏反应史（例如速发过敏反应、血管性水肿）的患者。

【贮藏】30°C以下保存。

【有效期】36个月。

【生产厂家】阿斯利康制药有限公司