他达拉非片

【通用名】他达拉非片

【成份】他达拉非片主要成份为他达拉非。 化学名称： 6-（1,3-苯并间二氧戊环-5-基）-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2-甲基,（6R, 12aR）-吡嗪并[1‘2‘:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1, 4-二酮 分子式：C22H19N3O4 分子量：389.41

【性状】他达拉非片为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】治疗男性勃起功能障碍。

【用法用量】服用他达拉非片不受进食影响，需要性刺激以使他达拉非片生效。 勃起功能障碍 按需服用他达拉非片 * 对于大多数患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为 10mg，在进行性生活之前服用。 * 依据个体的疗效和耐受性不同，可将剂量增加到 20mg 或降低至 5mg。对大多数患者推荐的最大服药频率为每日一次。 * 与安慰剂相比，按需服用他达拉非片能在长达 36 小时内改善勃起功能。因此，在推荐患者以最佳方式服用他达拉非片时，应考虑此因素。 每日一次服用他达拉非片 * 每日一次服用他达拉非片的推荐起始剂量为 2.5mg，每天在大约相同时间服用，无需考虑何时进行性生活。 * 依据个体的疗效和耐受性不同，可将每日一次服用他达拉非片的剂量增加至 5mg。应根据患者具体情况权衡风险获益，选择适宜的治疗方案 特殊人群用药 肾功能不全 按需服用他达拉非片 * 轻度（肌酐清除率 51 ~ 80 mL/min）：无需调整剂量。 * 中度（肌酐清除率 31 ~ 50 mL/min）：建议起始剂量为 5mg，每日不超过一次，最大剂量限制为每 48 小时不超过 10mg。 * 重度（肌酐清除率65 岁的患者，无需调整剂量。 合并用药 硝酸盐类药物 严禁与任何形式的硝酸盐类药物进行合并用药（见“禁忌”）。 α-受体阻滞剂 当他达拉非片与 α-受体阻滞剂合并用药时，接受 α-阻滞剂治疗的患者应达稳定后，再开始他达拉非片治疗，并从推荐的最低剂量开始（见“注意事项”）。 CYP3A4抑制剂 按需服用他达拉非片 对于正在合并使用CYP3A4强抑制剂， 如酮康唑或里托那韦的患者， 他达拉非片的最大推荐剂量为10 mg，不超过每72小时1次（见“注意事项”及“药物相互作用”）。 每日一次服用他达拉非片 对于正在合并使用CYP3A4强抑制剂，如酮康唑或利托那韦的患者，推荐剂量为不超过2.5 mg（见“注意事项”及“药物相互作用”）。

【药理毒理】

【药代动力学】国外试验数据 健康受试者中，在2 5~ 20mg剂量范围内，他达拉非AUC随剂量成比例地增高。每日用药次，在5天内达到稳态血药浓度，暴露水平大约是单次用药后的1.6倍。在一项单独的健康男性受试者研究中，测定了他达拉非20mg单次给药，以及5mg单次和每日一次多次给药后的平均他达拉非浓度(见图1)。 图1:他达拉非20mg单次给药以及5mg单次和每日一次多次给药后，血浆他达拉非浓度(平均值士SD) 吸收一单次口服给药后， 他达拉非在30分钟~6小时(中位时间2小时)达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服他达拉非片后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以他达拉非片可以与或不与食物同服。 分布一口服给药后的平 均表观分布容积约为63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内94％的他达拉非与蛋白结合。在健康受试者中，仅有不到0.0005 ％服药剂量的药物出现在精液内。 代谢一他达拉非主要 由CYP3A4代谢为儿茶酚代谢产物。儿茶酚经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分别形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。主要的循环代谢产物为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸。甲基儿茶酚浓度低于葡萄糖醛酸浓度的10％。体外数据表明，观察到的代谢产物浓度不会产生药理学活性。 消除在健康受试者口服 他达拉非平均清除率为2.5L/小时，平均半衰期为17. 5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约61％的剂量)，少部分从尿中排出(约36％的剂量)。 老年人一健康老年受试者 (65岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得AUC比19~45岁的健康受试者高25％，对Cmax没有影响。无需根据年龄单独调整剂量。但应考虑到某些年龄较大的个体对药物的灵敏度较高(见“用法用量”)。 儿童一未对18岁以下个体进行他达拉非的评价 (见“用法用量”)。糖尿病患者一在 患有糖尿病的男性患者给予他达拉非10mg后，AUC比健康受试者降低约19％，Cmax降低约5％。无需调整剂量。 肝损伤 在临床药理学研究中，他达拉非给药剂量为10mg，在轻度和中度肝功能损害受试者(Child-Pugh A级或B级)的AUC与健康受试者相似。对肝功能不全的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况，目前尚无资料。关于重度肝功能不全(Child-Pugh 分级C)患者的数据有限。(见 “用法用量”及“注意事项”)。肾功能不全 在单剂量他达拉非(5~10mg) 临床药理学研究中，他达拉非的AUC在轻度(肌酐清除率51~80ml/min) 或中度(肌酐清除率31~ 50ml/min)肾功能不全患者中增加了一倍。在进行血液透析的终末期肾病受试者中, 10或20mg他达拉非 单次给药后，Cmax增加了2倍，AUC增加了2. 7~4.1倍。肾功能受损的受试者，总甲基儿茶酚(游离 葡萄糖醛酸化的)的暴露水平是肾功能正常者的2~4倍。透析(在给药后24~ 30小时进行)对他达拉非或代谢消除没有影响。在一项剂量为10mg的临床研究(N=28)中，中度肾功能损伤的男性患者发生背痛作为限制性不良事件。剂量为5mg时，背痛的发生率和严重程度，与一般人群没有显著差异。在进行透析的患者中，服用10~20mg他达拉非没有报告背痛的病例(见“用法用量”及“注意事项”)。中国试验数据 在24名中国健康男性受试者中开展了一项双盲、 平行组、安慰剂对照、单剂量他达拉非10mg和20mg,三交叉的药代动力学试验，研究了中国健康男性单次服用10mg或20mg他达拉非的药代动力学特征(结果参见图2,表4)。表4:单剂口服10mg与20mg他达拉非后药代动力学参数的几何平均值(CV％ ) 图2:单剂量口服10mg和20mg他达拉非后，血清他达拉非浓度-时间曲线(平均值土SD)

【不良反应】临床研究经验 因为开展临床试验的条件差异较大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验的发生率相比，也可能无法反映实践中观察到的发生率。 在全球的临床试验中，共有超过6550名男性服用了他达拉非。在每日一次服用他达拉非片的试验中，分别有716，389和115名患者接受了为期至少6个月、1年和2年的治疗。对于按需服用他达拉非片，分别有超过1300和1000名受试者，接受了至少6个月和1年的治疗。 按需服用他达拉非片 在持续12周的8项主要的安慰剂对照3期研究中，平均年龄为59岁（范围为22~88），接受他达拉非10 mg或20 mg治疗的患者因不良事件而退出的百分率为3.1％，与之相比，接受安慰剂治疗的患者为1.4％。 按照安慰剂对照临床试验中的建议给药，按需服用他达拉非片发生如下不良事件（见表1）。 每日一次服用他达拉非片 在持续12或24周的3项安慰剂对照3期研究中，平均年龄为58岁（范围为21~82），接受他达拉非治疗的患者因为不良事件而退出的百分率为4.1％，与之相比，安慰剂治疗的患者为2.8％。 在持续12周的临床试验中报告了以下不良事件（见表2）： 一项24周安慰剂对照的3期临床研究报告了以下不良事件（见表3）： 表1和表2中描述了背痛和肌痛的发生率。在他达拉非的临床药理学试验中，背痛和肌痛一般发生在给药后12~24小时，通常在48小时内得以缓解。他达拉非治疗引起的背痛/肌痛的特点是，弥散性的双下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不适，采取卧姿会使之加剧。一般而言，发生的疼痛严重程度为轻度或中度，无需治疗即可缓解，但是也有较低发生率的严重背痛报告（所有报告

【注意事项】勃起功能障碍的评价应当包括适当的医学评估确定可能的未知病因，以及治疗选择。 在处方他达拉非片之前，需要注意： 心血管 因为心脏风险与性行为有一定程度的相关，所以医生应当考虑患者的心血管健康状况。因此，勃起功能障碍的治疗，包括他达拉非片，不得用于因原有的心血管状况不建议进行性行为的男性。在性行为开始时出现症状的患者，应当建议其避免进行性行为，并立即求治。 医生应与患者讨论，如果他们在服用他达拉非片后，出现了需要硝化甘油治疗的心绞痛时，应当采取的措施。服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。 即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物。因此，在服用他达拉非片后发生心绞痛的患者，应立即求治（见“禁忌”）。 左心室流出道梗阻的患者（例如，主动脉瓣狭窄和先天性肥厚性主动脉瓣下狭窄），可能对血管扩张剂，包括PDE5抑制剂的作用特别敏感。 在他达拉非片的临床安全性和有效性试验中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在获得进一步信息之前，他达拉非片不建议用于以下患者： * 至少 90 天内曾发生心肌梗死 * 不稳定心绞痛或曾在性交过程中发生心绞痛 * 过去 6 个月内曾发生纽约心脏学会制定的 2 级或更高级别的心力衰竭 * 未控制的心律失常，低血压（170/100 mm Hg） * 过去 6 个月内曾发生卒中 与其他PDE5抑制剂相同，他达拉非具有轻微的全身血管扩张作用，可能会导致一过性的血压降低。在一项临床药理学研究中，相对于安慰剂，健康受试者服用他达拉非20 mg引起仰卧位血压降低的平均最大值为1.6/0.8 mm Hg（见“药理毒理”）。虽然这一作用对大多数患者不会造成影响，但在处方他达拉非片之前，医生应慎重考虑原本患有心血管疾病的患者，是否会受到他达拉非血管扩张作用的不良影响。血压自主控制严重受损的患者，可能对血管扩张剂，包括PDE5抑制剂的作用特别 敏感。 每日一次服用他达拉非片可能发生的药物相互作用 医生应当注意，每日一次服用他达拉非片能够产生持续的血浆他达拉非的浓度，在评价与药物（如硝酸盐类药物，α-受体阻滞剂，抗高血压药物以及CYP3A4强抑制剂）或与大量饮酒可能发生的相互作用时，应当考虑到这一点。 长时间勃起 这类药物，罕见超过4小时的长时间勃起以及持续勃起症（痛性勃起超过6小时）。如果不及时治疗持续勃起症，可能会对勃起组织造成不可逆的伤害。勃起超过4小时的患者，无论是否有痛感，都应当赴急诊就医。 对具有易发生持续勃起症的因素（如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤或白血病），或阴茎存在解剖学缺陷（如异常弯曲，海绵体纤维化，或阴茎硬结症）的患者，应慎用他达拉非片。 眼部 医生应建议患者，如果突然发生了单眼或双眼视力丧失，应当立即停用所有的PDE5抑制剂包括他达拉非片， 并就医。 这样的事件可能是非血管性前部缺血性视神经病变 （NAION） 的症状， NAION是视力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制剂上市后均有罕见的报告。不能确定这些事件是否与使用PDE5抑制剂或其他因素有直接关系。 对已有一只眼睛发生NAION的患者， 医生应就NAION风险的升高与患者进行讨论， 包括使用血管扩张剂， 如PDE5抑制剂是否会对这样的患者造 成不良影响（见“不良反应”）。 临床试验中未包括患有遗传性视网膜退化症，包括色素性视网膜炎的患者，不建议在这些患者中使用他达拉非片。 突发性听力丧失 如果突然发生听力减退或听力丧失，医生应建议患者停止服用PDE5抑制剂，包括他达拉非片，并且立即就医。 这些事件可能会伴随耳鸣和头晕， 与服用PDE5抑制剂， 包括他达拉非片有时间关系。不能确定这些事件是否与使用PDE5抑制剂或其他因素有直接关系（见“不良事件”）。 α- 受体阻滞剂和抗高血压药 医生应与患者讨论他达拉非片会增强α-受体阻滞剂和抗高血压药物的降血压作用的可能性（见“药物相互作用”和“药理毒理”）。 PDE5抑制剂与α-受体阻滞剂合并用药时应谨慎。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，以及α-肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂合用时，会对血压产生叠加作用。在某些患者中，这两种药物合用可以使血压显著降低（见“药理毒理”和“药物相互作用”），这可能会导致症状性低血压（如昏厥）。应考虑以下情况： * 患者使用 PDE5 抑制剂前，接受 α-受体阻滞剂治疗的情况应稳定。已证实在 α-受体阻滞剂单用时血流动力学不稳定的患者，在合用 PDE5 抑制剂时发生症状性低血压的风险会升高。 * 接受 α-受体阻滞剂治疗情况稳定的患者，应当从推荐的最低剂量开始 PDE5 抑制剂治疗。 * 已经服用最佳剂量的 PDE5 抑制剂的患者，α-受体阻滞剂应从最低剂量开始治疗。在服用 PDE5抑制剂时，逐步增加 α-受体阻滞剂剂量，可能会使血压进一步降低。 * PED5 抑制剂和 α-受体阻滞剂合用的安全性，可能会受到其他因素的影响，包括血管内血容量不足，以及其他抗高血压药物。 （见“用法用量”和“药物相互作用”）。 肾功能不全 按需服用他达拉非片 重度肾功能不全或接受透析的终末期肾病患者，他达拉非片限制在5 mg，每72小时不超过1次。中度肾功能不全的患者，他达拉非片的起始剂量应为5 mg，每日不超过1次，最大剂量限制在10mg，每48小时不超过一次。对于轻度肾功能不全的患者，无需调整剂量（见“用法用量”）。 每日一次服用他达拉非片 因为他达拉非的暴露（AUC）会增加，而临床经验有限，以及透析并不能影响清除率，对重度肾功能不全的患者不建议每日一次服用他达拉非片。 轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量 （见“用法用量”）。 肝损伤 按需服用他达拉非片 轻度或中度肝损伤的患者，他达拉非片的剂量不能超过10 mg。重度肝损伤的患者没有足够的信息，因此不建议使用他达拉非片（见“用法用量”）。 每日一次服用他达拉非片 未在轻度或中度肝功能不全患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评价。因此，若对这些患者处方每日一次服用他达拉非片，建议应谨慎。重度肝功能损伤的患者没有足够的信息，因此不建议使用他达拉非片（见“用法用量”）。 酒精 患者应当了解酒精和PDE5抑制剂他达拉非片都是轻度的血管扩张剂。轻度血管扩张剂合用时，其各自的降血压作用都可能会升高。因此，医生应当告知患者，大量饮酒（如5个单位或更多）合并他达拉非片可能会增加直立性体征和症状的可能性， 包括心率加快， 直立血压降低，头晕及头痛 （见“用法用量”和“药理毒理”）。 与细胞色素P450 3A4 (CYP3A4) 强抑制剂合用 他达拉非片主要通过肝脏的CYP3A4进行代谢。服用CYP3A4强抑制剂，如里托那韦，酮康唑和伊曲康唑的患者，他达拉非片的剂量限制为10 mg，每72小时不超过1次（见“药物相互作用”） ）。合用CYP3A4强抑制剂和每日一次服用他达拉非片的患者，他达拉非片的剂量不得超过2.5 mg（见“用法用量”）。 与其他 PDE5 抑制剂或勃起障碍治疗合用 尚未对他达拉非片和其他PDE5抑制剂或勃起障碍治疗合用的安全性和有效性进行研究。告知患者不要同时使用他达拉非片和其他PDE5抑制剂。 对出血的影响 体外研究证实了他达拉非是PDE5的选择性抑制剂。PDE5是在血小板中发现的。他达拉非20 mg与阿司匹林合并给药时，相对于阿司匹林单用并不会延迟出血时间。对出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者尚无服用他达拉非片的经验。尽管他达拉非片没有延长健康受试者的出血时间，患有出血异常或显著活动性消化性溃疡的患者用药时应谨慎，并进行谨慎的风险-受益评估。 对患者进行性传播疾病的劝告 他达拉非片并不能对性传播疾病产生保护。告诫患者应对性传播疾病，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）采取保护性措施。

【禁忌】硝酸盐类药物 正在服用任何形式的硝酸盐类药物， 无论是定期和/或间歇性给药的患者， 严禁服用他达拉非片。临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用。这被认为是硝酸盐类药物和他达拉非片共同作用于一氧化氮/cGMP通路的结果（见“药理毒理”）。 超敏反应 已知对他达拉非过敏的患者不得服用他达拉非片。有超敏反应的报告，包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎（见“不良反应”）。

【贮藏】室温(不超过25℃)保存。

【有效期】24个月。

【生产厂家】长春海悦药业股份有限公司