枸橼酸西地那非片

【通用名】枸橼酸西地那非片

【成份】枸橼酸西地那非片主要成分为：枸橼酸西地那非其化学名称为：1－｛4－乙氧基－3－（6，7－二氢－1－甲基－7－氧代－3－丙基－1氢－吡唑并［4，3d]嘧啶－5－基）苯磺酰｝－4－甲基哌嗪枸橼酸盐化学结构式：分子式：C22H30N6O4S·C6H8O7分子量：666.70

【性状】枸橼酸西地那非片为蓝色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【适应症】西地那非适用于治疗勃起功能障碍。

【用法用量】对大多数患者，推荐剂量为50毫克，在性活动前约1小时按需服用；但在性活动前0.5－4小时内的任何时候服用均可。基于药效和耐受性，剂量可增加至100毫克（最大推荐剂量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。下列因素与血浆西地那非水平（AUC）增加有关：年龄65岁以上（增加40％）、肝脏受损（如肝硬化，增加80％）、重度肾损害（肌酐清除率

【药理毒理】

【药代动力学】枸橼酸西地那非片口服后吸收迅速，绝对生物利用度约为40％。其药代动力学参数在推荐剂量范围内与剂量成比例。消除以肝脏代谢为主（细胞色素P450同功酶3A4途径），生成一有活性的代谢产物，其性质与西地那非近似。细胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4）的强效抑制剂（如红霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及细胞色素P450（CYP450）的非特异性抑制物如西咪替丁与西地那非合用时，可能会导致西地那非血浆水平升高（见“用法与用量”）。西地那非及其代谢产物的消除半衰期约为4小时。健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg 后，平均血药浓度如图2：图2 健康男性志愿者平均血浆西地那非浓度吸收和分布：枸橼酸西地那非片吸收迅速。空腹状态下口服30至120分钟 （中位值60分钟）后达到血浆峰浓度（Cmax）。在与高脂肪饮食同服时，吸收速率降低，达峰时间（Tmax）平均延迟60分钟，Cmax平均下降29％。西地那非的平均稳态分布容积（Vss）为105升，说明其在组织中有分布。西地那非及其主要循环代谢产物（N－去甲基化物）均有大约96％与血浆蛋白结合。蛋白结合率与药物总浓度无关。据健康志愿者服药90分钟后精液检查的结果，可推知患者服药后精液中西地那非的量不足服药剂量的0.001％。代谢和排泄：西地那非主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素P4503A4（主要途径）和细胞色素P4502C9（次要途径）清除。主要循环代谢产物是西地那非的N－去甲基化物，后者将被进一步的代谢。N－去甲基代谢产物具有与西地那非相似的PDE选择性，在体外，它对PDE5的作用强度约为西地那非的50％。此代谢产物的血浆浓度约为西地那非的40％，故西地那非的药理作用大约有20％来自于其代谢产物。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80％），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的13％）。通过人群药代动力学研究得到的患者药代动力学参数值和健康志愿者相似。特殊人群的药代动力学老年人：健康老年志愿者（≥65 岁）的西地那非清除率降低，西地那非及其活性N－去甲基代谢产物的药时曲线下面积（AUC）分别比年轻健康志愿者（18－45 岁）约高84％和107％。考虑到年龄差异对血浆蛋白结合的影响，游离的（未与血浆蛋白结合）西地那非及其活性N－去甲基代谢产物的AUC 相应地分别增加45％和57％。肾功能不全：有轻度（肌酐清除率＝50~80ml/min）和中度（肌酐清除率＝30~49ml/min）肾损害的志愿受试者，单剂口服西地那非50mg 的药代动力学没有改变。重度肾损害（肌酐清除率≤30ml/min）的志愿受试者，西地那非的清除率降低，与无肾脏受损的同年龄组志愿者相比，药时曲线下面积（AUC）和Cmax 几乎加倍。另外，与肾功能正常的受试者相比，西地那非N－去甲基代谢产物的AUC 和Cmax 在重度肾损害的受试者中显著增高，分别增高200％和79％。肝功能不全：肝硬变（Child－Pugh 分级A 级和B 级）志愿受试者的西地那非清除率降低，与同年龄组无肝损害的志愿者相比，AUC 和 Cmax 分别增高84％和47％。重度肝功能损害患者(Child-Pugh 分级C 级)的西地那非药代动力学尚未进行研究。因此，年龄65 岁以上、肝功能损害、严重肾功能损害会导致血浆西地那非水平升高。这类患者的起始剂量以25mg 为宜（见[用法用量]）。

【不良反应】上市前的经验：在全球范围的临床试验中，三千七百多名患者（年龄19－87 岁）服用了西地那非。其中五百五十多名患者的治疗时间在一年以上。在安慰剂对照临床试验中，试验组因不良事件停药率 （2.5％）较安慰剂组（2.3％）无显著差异。不良事件一般是短暂的、性质多为轻到中度。在各种形式的临床试验中，试验组患者报告的不良事件通常相似。固定剂量试验中，某些不良事件的发生随剂量增加而增加。通常，灵活剂量试验更能反映药物的推荐剂量用法，试验中所见不良事件的性质与固定剂量试验相似。固定剂量试验中，一些不良反应的发生率随剂量增高而增加。灵活剂量试验反应了药物的推荐剂量用法，试验中所见不良事件的类型与固定剂量试验相似。当服用剂量高于推荐的剂量范围时，不良反应类似于下表 1 中所述，但一般会发生的更频繁。表 1. 在固定剂量的 II/III 期 研究中 ，≥2％患者报告、且试验组多于安慰剂组的不良反应* 视觉异常：轻度到中度，一过性，主要表现为视物色淡，但也有对光的敏感增强或视物模糊。在灵活剂量、安慰剂对照、为期26周的临床试验中，按推荐方法服用本品（按需服药），每周服用西地那非至少一次的患者报告了以下不良事件：以下不良事件虽然发生率>2％，但试验组与安慰剂组发生率相同。它们是：呼吸道感染、背痛、流感症状和关节痛。在固定剂量试验中，消化不良（17％）和视觉异常（11％）在100毫克剂量组比低剂量组常见。超过推荐剂量范围时，不良事件的表现与前相似，但报告频度增加。以下为对照临床试验中，发生率

【注意事项】一般事项诊断勃起功能障碍的同时应明确其潜在的病因，进行全面的医学检查后确定适当的治疗方案。在给病人应用西地那非之前，须注意以下一些重要问题：PDE5（5型磷酸二酯酶）抑制剂与α受体阻滞剂合用时需谨慎。PDE5抑制剂（包括枸橼酸西地那非片）与α受体阻滞剂同为血管扩张剂，都具有降低血压的作用。当合用血管扩张剂时，可以预期对血压的作用可能累加。在部分患者中，这两类药物合用可显著降低血压，导致低血压症状（如头晕、头昏、昏厥）（见[药物相互作用]）。还应注意以下情况：– 患者接受西地那非治疗前，应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态。单独服用α受体阻滞剂治疗血流动力学不稳定的患者，合用PDE5抑制剂后发生低血压症状的风险增加。– 接受α受体阻滞剂治疗已达稳定状态的患者，PDE5抑制剂应从最低剂量开始服用。– 对于已经服用理想剂量PDE5抑制剂的患者，接受α受体阻滞剂治疗应从最低剂量开始。同时服用PDE5抑制剂，随着α受体阻滞剂剂量的逐步增加，可能进一步降低血压。– 联合应用PDE5抑制剂与α受体阻滞剂的安全性可能受其它因素的影响，包括血管内容量不足和其它抗高血压药物。西地那非使体循环血管扩张，可能增强其它抗高血压药物的降压作用。在主要的临床试验中包括了同时服用多种抗高血压药物的患者。另一个独立的药物相互作用研究显示，服用5mg 或10mg 氨氯地平的高血压患者加用枸橼酸西地那非片100mg 时，收缩压和舒张压平均进一步降低8mmHg 和7mmHg（见[药物相互作用]）。良性前列腺增生（BPH）患者同时服用α 受体阻滞剂多沙唑嗪（4mg）和西地那非（25mg），卧位收缩压和舒张压平均进一步各降低7mmHg。如同时服用更大剂量西地那非和多沙唑嗪（4mg），在服药后1~4 小时内有个别患者出现体位性低血压症状的报告。给予α 受体阻滞剂治疗的患者同时服用西地那非可能会在一些患者中引起低血压症状。因此，西地那非剂量如超过25mg，不应在服用α 受体阻滞剂4 小时之内服用。目前未知出血性疾病患者和活动性消化道溃疡患者服用西地那非是否安全。以下疾病患者慎用西地那非：阴茎解剖畸形（如阴茎偏曲、海绵体纤维化、Peyronie 氏病），易引起阴茎异常勃起的疾病（如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病）。上市后经验，有与西地那非相关的勃起时间延长和异常勃起的报告。如持续勃起超过 4 小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。其他 PDE5 抑制剂，或含有西地那非的其他肺动脉高压（PAH）治疗药物（Revatio），或者其他勃起功能障碍的治疗方法与枸橼酸西地那非片合用的安全性和有效性尚未经研究。故不推荐联合使用。无论单独使用或与阿司匹林合用，枸橼酸西地那非片对人出血时间没有影响。体外实验中，枸橼酸西地那非片增强硝普钠（一种一氧化氮供体）的抗人类血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素与西地那非合用对出血时间的延长有叠加作用，但未进行过类似的人体研究。患者须知医生应给患者讲解禁止西地那非与硝酸酯同时服用（无论后者是规律还是间断用药）。医生应告知患者，西地那非有增强α受体阻滞剂和其它抗高血压药物降压作用的潜在可能。同时服用西地那非和α受体阻滞剂可能会引起一些患者的低血压症状。需要合并使用西地那非与α受体阻滞剂时，西地那非治疗前，患者应已经达到α受体阻滞剂治疗稳定状态，并且西地那非应该从最低剂量开始服用。医生应给患者讲解在已有心血管危险因素存在时，性活动对心脏有潜在的危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动，并与医生讨论这些情况。医生应告知患者，若出现单眼或双眼突然视力丧失，应立即停止服用所有5 型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，包括万艾可，并向医生咨询。该情况可能是非动脉性前部缺血性视神经病（NAION）的表现，NAION 是可引起视力下降包括永久性丧失的一种疾病，在所有PDE5 抑制剂的上市后应用中均有与用药时间相关的NAION 的罕见报告。一项观察性研究对近期使用 PDE5 抑制剂类药物是否与 NAION的急性发作有关进行了评估。结果显示，在使用PDE5 抑制剂的 5 个半衰期内，NAION 的风险增加了大约 2 倍。已发表的文献资料显示，在普通人群中，NAION的年发病率为每 10 万男性（ ≥50 岁）中 2.5～11.8 个病例。若发生突然视力丧失，应建议患者停止服用西地那非并且立刻咨询医师。已经发生过 NAION 的个体，NAION再发的风险增高。医生应告知曾发生过单眼 NAION 的患者：不论血管扩张药物如 PDE5 抑制剂是否会对他们有不良影响，他们再次发生 NAION 的风险都会增加。在这些患者中，仅在预期获益超过风险的情况下，才应谨慎使用 PDE5 抑制剂（包括西地那非）。医生应告知患者，如果突然发生听力减退或丧失，应停止服用PDE5 抑制剂（包括枸橼酸西地那非片），并尽快就医。此类事件可伴随耳鸣和头晕，据报导与服用PDE5 抑制剂（包括枸橼酸西地那非片）有时间相关性。但不能确定此类事件是否与使用PDE5 抑制剂或其它因素有直接关系(见[不良反应]/上市前经验部分及上市后经验部分)。医生应警告患者：国外批准枸橼酸西地那非片上市后，有少量勃起时间延长 （超过4 小时）和异常勃起（痛性勃起超过6 小时）的报告。如持续勃起超过4 小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。医生应告知患者，枸橼酸西地那非片不应与其它PDE5 抑制剂合用。枸橼酸西地那非片与其它PDE5 抑制剂合用的安全性和有效性尚未经研究。西地那非对性传播疾病无保护作用。应酌情告知患者预防性传播疾病（包括人类免疫缺陷病毒，HIV）的措施。

【禁忌】由于已知的枸橼酸西地那非片对一氧化氮/cGMP途径的作用（见“药理毒理”），西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用任何剂型硝酸酯的患者，无论是规律服用或间断服用，均为禁忌症。禁止PDE5 抑制剂（包括西地那非）与鸟苷酸环化酶激动剂（例如利奥西呱）合用，因为这样可能会引起症状性低血压。患者服用西地那非后，何时可以安全地服用硝酸酯类药物（如需要）目前尚不清楚。根据健康志愿者药代动力学资料，单剂口服 100毫克，24小时后血浆西地那非浓度约为2ng/ml（峰值血药浓度约为440 ng/ml ）（见“药代动力学”）。以下患者服药24小时后血浆西地那非浓度较健康志愿者高3－8倍：年龄65岁以上、肝损害（如肝硬化）、严重肾损害（肌酐清除率30毫升/ 分钟以下）、同时服用细胞色素P4503A4的强抑制剂如红霉素等。尽管服药24小时后的西地那非血药浓度远远低于峰浓度，但尚不了解此时是否可以安全地服用硝酸酯类药物。已知对枸橼酸西地那非片中任何成份过敏的患者禁用。[警告]性活动对已有心血管疾病患者的心脏有潜在危险。因此，其心血管状态不宜进行性活动的患者一般不应使用包括西地那非在内的治疗勃起功能障碍的药物。由于西地那非使体循环血管舒张，健康志愿者的仰卧位血压发生短暂的降低（平均最大降幅 8.4/5.5mmHg）（见 [ 药理毒理 ]）。通常在大多数患者，此种影响的结果可以不计，但医师开处方前仍要仔细斟酌这种血管舒张效应是否会给伴有心血管疾病的患者带来不良的后果，尤其是在性活动时。有下列潜在疾病的患者对包括西地那非在内的血管扩张剂的作用可能尤为敏感——包括左心室流出道梗阻（如主动脉狭窄，特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄）和伴有血压自主控制严重损害的疾病。目前，没有以下人群应用西地那非的安全性和有效性的临床对照试验资料。对此类患者，处方须谨慎：最近 6 个月内曾有心肌梗塞、休克或危及生命的心律失常的患者；静息状态低血压（血压 90/50mmHg 以下）或高血压（血压 170/110mmHg 以上）的患者；有心力衰竭或冠心病不稳定性心绞痛的患者；色素视网膜炎的患者（少数此病患者有视网膜磷酸二酯酶的遗传性异常）。镰状细胞性贫血或相关贫血患者。国外批准枸橼酸西地那非片上市后，有少量勃起时间延长（超过 4小时）和异常勃起（痛性勃起超过 6 小时）的报告。如持续勃起超过 4小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，阴茎组织将可能受到损害并可能导致永久性的勃起功能丧失。同时服用蛋白酶抑制剂 Ritonavir 会显著增加西地那非的血药浓度（AUC 增加 11 倍）。服用 Ritonavir 的患者需慎用西地那非。有关高血药浓度西地那非对受试者影响的资料很有限，仅知道视觉异常在高剂量时更常见。某些服用高剂量西地那非（200~800mg）的健康受试者报告了血压下降、晕厥和勃起时间延长。为减少服用 Ritonavir 的患者发生不良事件的可能性，建议减小其西地那非的用药剂量。查看完整

【贮藏】密封，30°C以下保存

【有效期】100mg: 60 个月50mg: 36 个月25mg: 36 个月

【生产厂家】辉瑞制药有限公司