托伐普坦片

【通用名】托伐普坦片

【成份】托伐普坦片主要成份是托伐普坦。化学名称：(±)-4‘-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并杂氮卓-1-基)羰基]-N-邻-甲苯酰基-间-苯甲胺。分子式：C26H25ClN2O3分子量：448.94

【性状】托伐普坦片为蓝色的三角形片。

【适应症】本品为蓝色的三角形片。

【用法用量】1、成人常用剂量为评价托伐普坦片 的治疗效果，且由于过快纠正低钠血症可引起渗透性脱髓鞘作用，导致构音障碍、缄默症、吞咽困难、嗜睡、情感改变、强直性四肢软瘫、癫痫发作、昏迷和死亡，因此患者的初次服药和再次服药治疗应在住院下进行。托伐普坦片 通常的起始剂量是15mg、每日1次，餐前餐后服药均可。服药至少24小时以后，可将服用剂量增加到30mg，每日1次。根据血清钠浓度，最大可增加至60mg，每日1次。在初次服药和增加剂量期间，要经常检测血清电解质和血容量的变化情况，应避免在治疗最初的24小时内限制液体摄入。直到服用托伐普坦片 的患者，口渴时应即使饮水。2、药物治疗的中止患者停止服用托伐普坦片 后，应指导患者重新限制液体摄入，并检测血清钠浓度及血容量的变化。如果血清钠水平布恩呢个得到适当的改善，应考虑用其他治疗方法替换托伐普坦治疗或者在托伐普坦知了的基础上再增加其他治疗。对于血清钠水平有适当改善的患者，应该定期监测其基础疾病和血清钠水平，以评价是否需要进一步给予托伐普坦治疗。在低钠血症的情况下，治疗持续时间取决于基础疾病及其治疗情况。预计托伐普坦治疗可持续至基础疾病得到妥当治疗或者低钠血症不再是一个临床问题为止。3、特殊人群托伐普坦片 不需要根据患者的年龄、性别、种族、心功能情况、轻度或中度肝功能损伤情况调整用量。肾功能低下轻度至中毒肾功能低下患者（肌酐清除率10~79ml/min）不需要调整用量，因为托伐普坦血药浓度不会升高。尚未对肌酐清除率＜10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的情况进行评估。预期对无尿的患者没有获益。4、与CYP3A抑制剂、CYP3A诱导剂及P糖蛋白抑制剂的合用应用CYP3A抑制剂因托伐普坦通过CYP3A代谢，与强效CYP3A抑制剂合并应用时，可致托伐普坦血药浓度明显增高（增高5倍）。与中效CYP3A抑制剂何用对托伐普坦暴露量的影响尚未评估。避免将托伐普坦片 和中效CYP3A酶抑制剂的合并应用。CYP3A诱导剂托伐普坦片 与强效CYP3A诱导剂（如利福平）合并应用可使托伐普坦血浆药物浓度降低85％，因此，在推荐剂量下可能无法得到托伐普坦片 的预期临床疗效。应根据患者的反应性调整剂量。P糖蛋白抑制剂托伐普坦是P糖蛋白的作用底物，托伐普坦片 与P糖蛋白抑制剂（环孢菌素A等）合并应用时，需要减少托伐普坦片 的用量。

【药理毒理】

【药代动力学】在健康受试者中进行了单次口服托伐普坦达480mg及多次口服托伐普坦达300mg、一日1次给药的药代动力学试验。血药浓度曲线下面积（AUC）与剂量成正比。但是，当剂量超过60mg时，血药浓度峰值Cmax的升高比例低于计量增加比例。托伐普坦的药代动力学特征具有立体选择性，镜像异构体S-(-)体和R-( )体的稳态比是3：1。托伐普坦的绝对生物利用度尚不清楚。服用量的至少40％被吸收，并以托伐普坦和代谢物的形式存在。服药2~4小时，血药浓度达峰。饮食并不影响托伐普坦的生物利用度。体外试验数据标明，托伐普坦是P糖蛋白底物和抑制剂。托伐普坦的血浆蛋白结合率较高（99％），表观分布容积约为3L/kg。托伐普坦多数通过非肾脏代谢途径消除，并主要通过CYP3A代谢。口服后的清除率约为4ml/min/kg,且末期的消除半衰期约为12小时。托伐普坦1日1次服药的药物蓄积系数为1.3，且血药浓度谷值低于峰值的16％，因此认为主药的半衰期不足12小时。托伐普坦的血药浓度峰值和平均血药浓度个体差异较大，变动系数为30％~60％。在各种原因引起低血钠症状的患者中，托伐普坦的消除率下降至2ml/min/kg。中、重度肝疾病及充血性心力衰竭患者中，托伐普坦的清除率下降，表观分布容积增加，但均无临床意义。肌酐酸清除率为10~79ml/min的患者和肾功能正常患者之间，托伐普坦的血药浓度和药物反应性没有差异。

【不良反应】本品不良反应资料来自临床试验中的数据。由于临床试验是在多种不同条件下进行的，一个药物临床试验观察到的不良反应发生率不能和另一个药物临床试验进行直接地比较，而且也不能够反映实际的不良反应发生率。但是，从这些临床试验所获得的不良事件信息，可以为确定药物使用相关不良事件，并推测其发生率。1、国外临床研究数据在欧美进行的安慰剂对照多次给药临床试验中，6.7例低钠血症患者（血清钠＜135mEq/L）服用了托伐普坦片。患者平均年龄为62岁，70％患者为男性，白种人占82％。服用分托伐普坦的患者中，189例血清钠＜130mEq/L，52例＜125mEq/L。从低钠血症患者的病因组成看，68％为心力衰竭、17％为肝硬化、16％为SIADH和其他。在这些患者中，有223例按照推荐的剂量调整方法服用了药物（根据血清钠，将剂量由15mg增至60mg）。总计有超过4000例患者在开放或安慰剂对照临床试验中接受了托伐普坦的治疗。其中650例为低钠血症患者，低钠血症患者中，约219例服用本品6个月以上。在两项以低钠血症患者为受试者的安慰剂对照临床试验中（服药30天），托伐普坦用法为15~60mg、1日1次，最常见的不良反应（发生率高于安慰剂5％以上）包括口渴、口干、乏力、便秘、尿频或多尿以及高血糖。在这些试验中，托伐普坦组的10％（23/223例）、安慰剂组的12％（26/220例）的患者因不良事件中止服药。导致停药的不良反应中，托伐普坦组的发生率均没有超过1％。表1 列出了在两项以低钠血症患者（＜135mEq/L）为受试者的为期30天的双盲、安慰剂对照临床试验中，托伐普坦组的与安慰剂对照组相比发生率＞2％的不良反应。服用分托伐普坦的患者例数为223例（起始剂量15mg。根据血钠浓度，渐增至30mg和60mg）。因不良事件导致死亡的发生率托伐普坦组和安慰剂组均为6％。表1 以低钠血症患者为受试者的安慰剂双盲对照临床试验中，托伐普坦组发生率高于安慰剂组2％以上的不良反应以伴有心衰恶化的低钠血症患者（475例，血清钠＜135mEq/L）为受试者的双盲）安慰就地找临床试验中（平均疗程9个月），托伐普坦组的不良反应发生率比安慰剂组高2％以上的不良反应有：死亡（托伐普坦组42％，安慰剂组38％）、恶心（托伐普坦组21％，安慰剂组16％）、口渴（托伐普坦组12％，安慰剂组2％）、口干（托伐普坦组7％，安慰剂组2％）、多尿和尿频（托伐普坦组4％，安慰剂组1％）。在安慰剂对照的双盲实验中（托伐普坦组6.7例，安慰剂组518例），服用本品的低钠血症患者中发生率低于2％、且高于安慰剂组的不良反应，以及以钠血症患者为受试者的非对照试验中（111例），发生率低于2％、标签等没有记录的不良反应如下：血液系统和淋巴系统疾病：弥散性的血管内凝血心血管系统疾病：心内血栓，心室纤颤实验室检查：凝血酶原时间延长胃肠疾病：缺血性结肠炎代谢和营养疾病：糖尿病性酮症酸中毒骨骼肌肉和结缔组织疾病：横纹肌溶解神经系统疾病：脑血管意外肾脏和泌尿系统疾病：尿道出血生殖系统和乳房疾病（女性）：阴道出血呼吸系统、胸腔以及纵隔疾病：肺栓塞，呼吸衰竭血管结冰：深部静脉血栓2、中国临床试验数据在中国进行的以多种原因（包括充血性心力衰竭、肝硬化伴腹水或下肢水肿、SIADH及其它）引起的非低容量性、非急性低钠血症患者为对象，随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照临床研究中，评价了在常规治疗基础上联合托伐普坦片（15~60mg/日，7天）的有效性和安全性，托伐普坦组常见的不良反应（发生率≥5％）为基于药理作用的口干和口渴。此外，托伐普坦组其他不良反应（发生率≥3％）有血钠升高、头晕及尿频。不良反应严重程度大多数为轻度或中度，具体情况见表2。表2 发生率≥3％的不良反应本试验共有12例受试者严重不良反应，其中托伐普坦组为8例、9例次，分为呼吸衰竭2例次，粒细胞缺乏症、肠阻塞、上消化道出血、肝肾综合征、淋巴肿瘤、肝肾衰竭及休克各1例次；安慰剂组为4例、5例次，分别为心力衰竭、急性心力衰竭、上消化道出血、多器官衰竭、药疹各1例次。托伐普坦组的1例次粒细胞缺乏研究真考虑与试验药物可能有关，但经治疗病情缓解，并顺利完成试验，余者均与试验药物无关。

【注意事项】1、过快纠正血清钠浓度会导致严重的神经系统后遗症过快纠正低钠血症的血清浓度（＞12mEq/L/24小时）有发生渗透性脱髓鞘综合征的风险，渗透性脱髓鞘可引起构音障碍、缄默症、吞咽困难、嗜睡、情感改变、痉挛性四肢软瘫、癫痫发作、昏迷和死亡。对于严重营养不良、酒精中毒及晚期肝疾病等易发生渗透性脱髓鞘的患者，建议减慢血清钠的纠正速度。在一项托伐普坦起始剂量为15mg、每日1次的剂量递增对照临床试验中，托伐普坦组有7％血清钠＜130mEq/L的受试者，在服药后8小时血清钠浓度升高了8mEq/L以上；2％受试者服药后24小时的血清钠浓度升高12mEq/L以上。安慰剂组中，1％血清钠浓度＜130mEq/L受试者服药后8小时血清钠浓度升高8mEq/L以上，但没有受试者服药后24小时血清钠浓度升高超过12mEq/L。尽管在这些研究中没有出现渗透性脱髓鞘综合征即相关的神经系统后遗症，但有报告指出血清钠浓度纠正过快会出现政协症状。对于正在服用托伐普坦片的患者，尤其是服药初期及增加剂量后，应注意观察血清钠浓度和神经系统症状。SIADH或血清钠浓度极低的患者如果过快纠正血清钠浓度则风险更高。对于服用托伐普坦片血清钠浓度升高过快的患者，需要停止或中断服药，并应考虑给予低渗液体。服用托伐普坦片的24小时内若限制液体摄入，可能会导致血清钠浓度纠正过快，一般应该避免这种限制。2、肝损伤在长期、高剂量使用托伐普坦的研究中--其所针对的适应症与本说明书中所记载的不同，观察到托伐普坦引起的肝损伤。研究中，3名使用托伐普坦的患者被观察到同时出现临床显著的血清谷丙转氨酶（ALT）升高（大于正常值上限3倍）和血清总胆红素升高（大于正常值上限2倍）。另外，托伐普坦组有4.4％（42/985）的患者被观察到ALT显著升高，而安慰剂组是1.0％（5/484）。绝大多数肝酶异常在开始治疗的18个月内被发现。停止使用托伐普坦后，这些升高的指标大部分逐渐好转。这些发现提示，托伐普坦有可能引起不可逆的、致命的肝损伤。在托伐普坦的其他研究中--包括用以获得本说明书中适应症的研究，未发现肝损伤的发生高于安慰剂。然而，这些结果并不能够排除按本适应症使用托伐普坦的患者发生累死肝损伤的风险性。为降低显著或不可逆肝损伤的风险，应该在开始使用托伐普坦之前、使用后18个月内的每月通过血液检查监测肝转移酶和胆红素，在此之后应定期（如每3-6个月）检查。如正在使用托伐普坦的患者报告有疲劳、厌食、上腹不适、小便颜色异常变深或黄疸等可能预示肝损伤或肝损伤恶化的症状，应立即进行肝功能检测。如怀疑发生肝损伤或肝损伤的恶化，应立即停用托伐普坦，并进行适当的治疗和研究起发生的原因。托伐普坦不应再次倍使用在发生肝损伤的患者身上，除非确定肝损伤的发生与使用托伐普坦无关。3、肝硬化患者的胃肠道出血在以低钠血症患者为受试者的临床试验中，伴有肝硬化的患者服用了托伐普坦，托伐普坦组63例收视这种有6例（10％）、53例安慰剂组中有1例（2％）出现了胃肠道出血。对于肝硬化患者，只有判定治疗获益大于风险时才能使用托伐普坦片。4、脱水及血容量减少服用托伐普坦片后，可出现明显排水利尿作用，一般情况下通过饮水可以削弱其影响。尤其是正在使用利尿剂，或限制液体摄入，可能存在血容量减少的患者，服用分托伐普坦片有发生脱水和体液量减少的可能性，在一项低钠血症患者连续服用托伐普坦或安慰剂的对照临床试验中，脱水的发生率托伐普坦组（607例）为3.3％，安慰剂组为1.5％。对于服用托伐普坦片后出现医学上明显的血容量减少的体征或症状的患者，应中断或停止服药疗，并应密切关注生命体征、液体平衡以及电解质，提供辅助性治疗。在服用分托伐普坦片期间，限制液体摄入会增加发生脱水和体液量减少的风险，服用托伐普坦片的患者应在口渴时持续饮水。5、高渗盐水的合并应用尚无托伐普坦片和高渗盐水合并应用的经验，不推荐与高渗盐水合并应用。6、高钾血症或升高血清钾浓度的药物服用托伐普坦后，随着随细胞外液量的急剧减少，可能导致血清钾浓度升高。对于正在使用升高血清钾浓度药物的患者或血清钾浓度＞mEq/L的患者，服药开始后应监测血清钾浓度。7、排尿困难必须确保排尿量，有部分排尿困难的患者，例如前列腺肥大或者有排尿疾患的患者发生急性尿潴留的风险升高。8、糖尿病血糖浓度升高的糖尿病患者（例如超过300mg/dl）可能出现假性低钠血症。在托伐普坦治疗之前和治疗期间应排出这种情况。托伐普坦可能引起高血糖。因此，在接受托伐普坦治疗的糖尿病患者应谨慎管理，尤其那些没有得到很好控制的Ⅱ型糖尿病患者。9、乳糖和半乳糖不耐受Samsca含有辅料乳糖有罕见的遗传性半乳糖不耐受、缺少乳糖酶或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用托伐普坦片。

【禁忌】下述情况下禁止使用托伐普坦片：1、急需快速升高血清钠浓度尚未进行托伐普坦片对急需快速升高血清钠作用的研究。2、对口渴不敏感或对口渴不能正常反应的患者。对于不能自主调节自身体液平衡的患者，会招致血清钠纠正过快、高血钠以及低容量风险的增加。3、低容量性低钠血症有使低容量情况恶化的风险，包括有低血压和肾功能衰竭并发症时，弊大于利。4、与强效CYP3A抑制剂合并应用与酮康唑200mg合并应用后，托伐普坦的暴露量升高了5倍。如果增加用量，托伐普坦暴露量可能进一步升高，目前还没有充分的经验来明确与诸如克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、尼菲那韦、沙奎那韦、奈法唑酮和泰利霉素等强效CYP3A抑制剂合并应用时如何调整剂量才能安全地使用托伐普坦。5、无尿症患者对于不能生成尿的患者，不能预期临床的有益性。6、对托伐普坦片任何成份过敏者查看完整

【贮藏】遮光，密封保存。

【有效期】36个月

【生产厂家】浙江大冢制药有限公司