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倍力腾 注射用贝利尤单抗的简介

倍力腾 注射用贝利尤单抗

通用名:注射用贝利尤单抗

生产厂家: GlaxoSmithKline Manufacturing SPA.

批准文号:注册证号S20190032

药品规格:120mg

药品价格:¥700元

药师来电

倍力腾 注射用贝利尤单抗的说明书

【商品名】倍力腾/BENLYSTA

【产品名称】注射用贝利尤单抗

【英文名】Belimumab powder for concentrate for solution for infusion

【汉语拼音】ZhuSheYongBeiLiYouDanKang

【成份】贝利尤单抗。辅料:枸橼酸一水合物、枸橼酸钠二水合物、蔗糖、聚山梨酯80

【性状】白色至类白色饼状物。

【适应症】本品与常规治疗联合,适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动(例如:抗ds-DNA抗体阳性及低补体,SELENA-SLEDAI评分≥8)的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮(SLE)成年患者。

【用法用量】

本品通过静脉输液给药。

应由有管理速发过敏反应经验的医务人员对本品进行静脉给药(见【注意事项】)。

本品给药可能会导致重度或危及生命的超敏反应和静脉输液反应。有报告患者在静脉输液后数小时出现急性超敏反应症状。还观察到给予适当对症治疗后再次出现具有临床意义的反应(见【注意事项】和【不良反应】)。因此,本品应在能进行相应急救处理的环境中给药。考虑到迟发反应的可能性。患者应至少在前2次静脉输液后接受较长时间(数小时)的临床观察。

应当告知患者,接受本品治疗有发生严重或危及生命的超敏反应的潜在风险以及相关症状迟发或复发的可能性(见【注意事项】)。

静脉给药方案和给药方法

推荐的给药方案为10mg/kg,前3次每2周给药一次,随后每4周给药一次。应持续评估患者的病情。如果治疗6个月后疾病控制无改善,应考虑中止本品治疗。

本品用于静脉给药前必须复溶和稀释,输液时间至少1小时,不得通过静脉推注迅速给药。若患者发生输液反应,可减缓输液速度或中止输液。若患者发生严重超敏反应,必须立即停止本品的输液。

不应将本品与其他药物同时经同一静脉给药。尚未开展评价本品与其他药物合并用药的物理或生化相容性研究。

静脉给药前的预防性用药建议

使用本品进行静脉给药前,可考虑使用预防性用药,包括抗组胺药(联合或不联合解热镇痛药),以预防输液反应和超敏反应(见【注意事项】和【不良反应】)。

配制静脉给药溶液

本品用于静脉给药,以冻干粉形式包装于单词给药瓶中,应由专业医务人员使用下述无菌技术复溶和稀释。建议使用21-25号针头刺穿瓶塞进行复溶和稀释。

静脉给药复溶指南:

1.从冰箱取出药瓶,室温下静置10-15分钟,使药瓶升至室温。

2.使用无菌注射用水复溶本品。复溶溶液浓度为每ml含80mg贝利尤单抗。

·使用1.5ml的无菌注射用水复溶药瓶中120mg贝利尤单抗。

·使用4.8ml的无菌注射用水复溶药瓶中400mg贝利尤单抗。

3.无菌注射用水的水流应朝向药瓶的一侧,以尽量减少泡沫形成。复溶期间,将药瓶置于室温条件下,轻轻转动药瓶60秒,每5分钟一次,直至粉末溶解。切勿摇晃。通过在加入吴俊注射用水后10-15分钟内完成复溶,但也可能长达30分钟。复溶后的溶液应遮光保存。

4.如果使用机械设备复溶本品,转速不应超过500rpm,且药品旋动时间不得超过30分钟。

5.复溶完成后溶液应为乳白色,无色至淡黄色,且无颗粒。瓶内可能会有小气泡。

静脉给药稀释指南:

1.葡萄糖注射液与本品不相容。本品仅可使用0.9%氯化钠注射液(生理盐水)、0.45%氯化钠注射液(50%生理盐水)或乳酸林格氏注射液稀释至250ml,用于静脉输液、根军患者所需本品复溶溶液的提及,从含生理盐水、50%生理盐水或乳酸林格氏注射液的250ml输液袋或输液瓶中抽取相同体积的液体并弃去。随后将所需体积的本品复溶溶液加入至输液袋或输液瓶中,轻轻倒置输液袋或输液瓶以混合溶液。药瓶中多余的复溶溶液必须丢弃。

2.给药前肉眼检查本品溶液是否有悬浮颗粒物和变色。如果观察到任何颗粒物或变色,请丢弃本品溶液。

3.如果不立即使用本品复溶溶液,应将其遮光保存,并置于2℃-8℃下冷藏。本品经生理盐水、50%生理盐水或乳酸林格氏注射液稀释后溶液,可置于2℃-8℃或室温条件下保存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过8小时。

4.尚未观察到本品与聚氯乙烯或聚烯烃袋之间存在不相容性。

【药理毒理】

药理作用

贝利尤单抗是针对可溶性人B淋巴细胞刺激因子蛋白(BLy,也称为BAFF和TNFSF13B)的特异性人lgG1λ单克隆抗体,可阻断可溶性BLyS(一种B细胞存活因子)与其B细胞上的受体结合发挥作用。贝利尤单抗可抑制B细胞(包括自体反应性B细胞)的存活,抑制B细胞分化为产免疫球蛋白浆细胞。

毒理研究

生殖毒性

妊娠食蟹猴生殖毒性研究:在妊娠GD20-22天至计划剖腹产GD150或分娩当天,妊娠食蟹猴每2周一次静脉注射贝利尤单抗5、150mg/kg(以AUC计算暴露量约为静脉给药10mg/kg MRHD的9倍或皮下注射200mg MRHD的20倍),最长达21周,未见本品对猴的母体毒性、发育毒性或致畸性。

给药相关毒性可见母体不成熟和成熟B细胞计数下降,胎仔或幼仔的脾脏和淋巴结中淋巴组织B淋巴细胞密度降低、IgG水平增加,以及IgM水平减少。

治疗相关发现仅限于母猴和幼猴的预期可逆性B细胞下降,以及幼猴的IgM可逆性下降。成年猴在产后停止贝利尤单抗给药,大约1年后B细胞数量恢复,幼猴在3月龄时恢复;胎内暴露于贝利尤单抗的幼猴,其IgM水平在6月龄时恢复。

贝利尤单抗可透过胎盘,GD150在胎仔脐带血和羊水中可检测到贝利尤单抗。

尚未在动物研究中评价贝利尤单抗对雌、雄动物生育力的影响。

尚未开展长期动物研究评价贝利尤单抗的潜在致癌性。

【药代动力学】

下面列出的药代动力学参数基于2项静脉制剂III期研究(BEL110751和BEL110752)中563例接受贝利尤单抗10mg/kg患者的全体参数估计值。

吸收

本品通过静脉输液给药。通常在静脉输液结束时或结束后不就观察到贝利尤单抗血清峰浓度。采用群体药代动力学模型的典型参数值模拟浓度时间曲线,基于模拟结果,血清峰浓度为313μg/ml(范围:173-573μg/ml)。

分布

贝利尤单抗向组织分布的稳态分布溶剂(Vss)大约为5升。

生物转化

贝利尤单抗是一种蛋白质。预期代谢途径是通过防范分布的蛋白水解酶降解成小分子多肽和单一的氨基酸。未开展典型的生物转化研究。

消除

贝利尤单抗血清浓度以双指数方式下降,分布半衰期为1.75天,肿么半衰期为19.4天。系统清除率为215ml/天(范围:69-622ml/天)。

特殊患者人群

儿童人群:未获得儿童患者中的药代动力学数据。

……更多信息详见说明书

【不良反应】

安全性特征总结

3项注册前安慰剂对照静脉给药研究、1项安慰剂对照皮下给药研究和一项上市后安慰剂对照静脉给药研究评价了贝利尤单抗在SLE患者中的安全性。

下表数据反映了674例SLE患者,于第0、14和28天,之后每28天给药一次接受本品10mg/kg静脉给药(>1小时),直至52周的情况(有472例患者给药至少52周),以及556例SLE患者在本品200mg皮下给药每周一次长达52周的情况。所呈现的安全性数据包括部分患者在第52周后的数据。上市后报告数据也包含在内。

此外,多数患者还接受了以下一种或多种SLE伴随治疗药物:糖皮质激素、免疫调节药物、抗疟药、非甾体类抗炎药。

本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有87%和90%的患者报告了不良反应。最常报告的不良反应为病毒性上呼吸道感染、支气管炎和腹泻(接受本品联合常规治疗的SLE患者发生率≥5%,高于安慰剂组的≥1%)。本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有7%和8%的患者因不良反应中止治疗。

不良反应列表

药物不良反应按系统器官分类和频率分类,标准如下:

十分常见(≥1/10);

常见(≥1/100,<1/10);

偶见(≥1/1,000,<1/100);

罕见(≥1/10,000,<1/1,000);

十分罕见(<1/10,000);

未知(无法从现有数据推算)。

在每个频率组中,不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。下表中所列为给药后观察到的不良反应最高频率。

肿瘤和淋巴组织增生性疾病

免疫调节药物(包括贝利尤单抗)可能会增加恶性肿瘤发病的风险。在有恶性肿瘤既往史的患者中或在新发恶性肿瘤患者中应谨慎考虑使用或继续使用本品。除已完全切除或充分治疗的皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或宫颈癌患者外,尚未在过去5年内患有恶性肿瘤的患者中开展研究。

免疫接种

不应在本品给药前30天内或给药期间接种活疫苗,因为目前尚未确定其临床安全性。目前在接受本品治疗患者中,尚无因个体接种活疫苗而继发感染的相关数据。

由于其作用机制,贝利尤单抗可能会干扰免疫接种的应答。然而,在评价对23价肺炎球菌疫苗的应答的小规模研究中,与接种时接受标准免疫抑制治疗的患者相比,接受本品的SLE患者对不同血清型的总体免疫应答相似。尚无充足数据能得出针对其他疫苗应答的结论。

有限的数据表明,在免疫接种后给予本品,不会影响保护性免疫应答产生的能力。在一项子研究中,发现既往接受破伤风、肺炎球菌或流感疫苗接种的一个小型患者组在本品治疗后维持了保护性滴度。

与B细胞靶向治疗或环磷酰胺合并用药

尚未研究本品与其他B细胞靶向治疗或静脉用环磷酰胺联合使用的情况。本品与其他B细胞靶向治疗或环磷酰胺联合给药时应谨慎。

钠含量

本品每剂含钠量少于1mmol(23mg),即基本上“无钠”。

对驾驶和操作机械能力的影响

尚未开展本品对驾驶和机械操作能力影响方面的研究。

【禁忌】已知对本品中活性物质或任何辅料过敏的患者禁用。

【妊娠及哺乳期妇女用药】

育龄期女性和女性避孕

有生育能力的女性应在本品治疗期间和结束治疗后至少4个月采取有效避孕措施。

妊娠期用药

妊娠女性应用本品的数据有限(见【药理毒理】)。

妊娠期间不应使用本品,除非经证明对胎儿的潜在获益大于风险。

哺乳期用药

尚不清楚本品是否分泌至人乳或摄入后是否可全身吸收。

由于母体抗体(lgG)可分泌至乳汁中,因此应在综合考虑母乳喂养对婴儿的获益以及母亲接受治疗的获益后,再决定是否中止母乳喂养或者中止本品治疗(见【药理毒理】)。

生育力

目前没有本品对人类生育力影响的数据(见【药理毒理】)。

【儿童用药】尚未确定本品在未成年人群(年龄小于18岁)中的安全性和有效性。尚无相关数据。

【老年用药】本品的临床研究中未纳入足够数量≥65岁受试者以确定其与年轻受试者的临床反应十分不同。老年患者应慎用本品。

【药物相互作用】

尚未开展体内相互作用研究。慢性炎症期间特定细胞因子水平的增加可抑制部分CYP450酶的形成。尚不知晓贝利尤单抗是否能够间接调节此类酶。不能排除贝利尤单抗间接降低CYP活性的风险。

如果患者正在接受治疗指数狭窄的CYP底物类药物治疗,在开始或停止使用本品时,应考虑监测治疗,以便针对个体调整给药剂量(如华法林)。

在SLE患者的临床试验中,本品与其他药物合并用药,包括皮质类固醇、抗疟药、免疫调节剂和免疫抑制剂(包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯)、血管紧张素途径降压药、HMG CoA还原酶抑制剂(他汀类)和非甾体类抗炎药物(NSAID),没有证据表明与这些药物合并用药会对贝利尤单抗的药代动力学产生具有临床意义的影响。尚未评价贝利尤单抗对其他药物药代动力学的影响(见【药代动力学】)。

【药物过量】

目前关于本品用药过量的临床研究有限。与用药过量病例相关的不良反应与本品预期的不良反应一致。

在人体中,间隔21天以静脉输入方式两次给予最高20mg/kg的剂量,与1mg/kg、4mg/kg或10mg/kg剂量相比,不良事件的发生率或严重程度没有增加。

如不慎过量,应仔细观察患者并根据情况给予支持性治疗。

【临床试验】

国外静脉制剂III期研究:BEL110751和BEL110752

在2项随机、双盲、安慰剂对照研究中评价了本品的疗效,研究人群为符合美国风湿病学会诊断标准的1684例SLE患者。患者患有活动性SLE疾病,定义为筛选期SELENA-SLEDAI评分≥6分和抗核抗体(ANA)检验结果阳性(ANA滴度≥1:80和/或抗双链DNA抗体阳性[≥30 IU/mL])。这2项研究的设计相似,BEL110751为76周研究,BEL110752为52周研究,2项研究的主要疗效终点均为第52周。

重度活动性狼疮肾炎患者和重度活动性中枢神经系统(CNS)狼疮的患者均被排除。

BEL110751主要在北美和西欧地区开展。基础标准用药包括皮质类固醇(76%;>7.5mg/天占46%)、免疫抑制剂(56%)和抗疟药(63%)。

BEL110752在南美、东欧、亚洲和澳大利亚开展。基础标准用药包括皮质类固醇(96%;>7.5mg/天占69%)、免疫抑制剂(42%)和抗疟药(67%)。

基线时,52%的患者具有较高疾病活动度(SELENA SLEDAI评分≥10),59%的患者有皮肤黏膜累及、60%有肌肉骨骼累及、16%有血液系统累及、11%有肾脏累及、9%有血管累及(基线时BILAG为A或B)。

主要疗效终点为复合终点SRI(SLE应答指数),该终点将应答定义为与基线相比,第52周时满足下列各项标准:

SELENA-SLEDAI评分下降≥4分,以及

未出现新的英国狼疮评估小组(BILAG)A级器官评分,或小于2个新的BILAG B级器官评分,以及医师全面评分(PGA)无恶化(增加<0.30分)

SLE应答指数反映在无任何器官系统或患者整体状况恶化的情况下SLE疾病活动度的改善。

在这两项研究中,贝利尤单抗10mg/kg组中获得SRI应答(如主要终点所定义的)的SLE患者比例显著高于安慰剂组。对终点各组成部分进行治疗组间比较,其应答率趋势与SRI一致(表1)

在2项研究的汇总分析中,基线时接受泼尼松(或等效药物)治疗剂量>7.5mg/天,在第40周至第52周,平均泼尼松剂量相对于基线降低至少25%至≤7.5mg/天的患者,贝利尤单抗组为17.9%,安慰剂组为12.3%(p=0.0451)。

根据改良的SELENA SLEDAI SLE发作指数定义SLE发作。在汇总分析中,治疗至首次发作的中位时间,贝利尤单抗组较安慰剂组显著延长(分别为110天与84天,风险比=0.84,p=0.012)。52周观察期间,贝利尤单抗组有15.6%的患者出现重度发作,安慰剂组为23.7%(观察到的治疗差异= -8.1%;风险比=0.64,p=0.0011)。

汇总分析中,根据FACIT疲劳量表测量,贝利尤单抗组的疲劳改善情况优于安慰剂组。第52周时贝利尤单抗组相对于基线的评分变化均值显著高于安慰剂组(分别为4.70与2.46,p=0.0006)。

为探索SRI应答的预测因素而进行的逻辑回归分析表明,具有明显疾病活动的患者获益最大,包括SELENA SLEDAI≥10分、或需要激素控制疾病、或低补体的患者。

事后分析确认了高应答亚组,例如基线时低补体及抗-dsDNA抗体阳性的患者,见表2。这些患者中,64.5%的基线SELENA SLEDAI评分≥10分。

东北亚研究BEL113750

在一项多中心、随机(贝利尤单抗组和安慰剂组按照2:1比例分配)、双盲、安慰剂对照研究中评价了贝利尤单抗与安慰剂在东北亚地区(中国、韩国、日本)的疗效、安全性、药代动力学和生物标志物效应。

研究设计和招募人群与前述2项全球III期研究BEL110752和BEL110751相似,但BEL113750的入选标准对SLE疾病活动程度要求更高(在BEL110751和BEL110752中SELENA-SLEDAI评分≥6,在BEL113750中SELENA-SLEDAI评分≥8)。

总共有707例活动性SLE受试者被随机。根据下述指标将受试者进行随机化分层:SELENA-SLEDAI(≤9 vs.≥10)、补体水平(低C3和/或C4 vs. 无C3或C4降低)和患者来源国家(中国、日本或韩国)。

用于疗效分析的MITT人群中包含677例受试者。大多数受试者来自中国(n=517,76.4%);其余受试者来自日本(n=60,8.9%)和韩国(n=100,14.8%)。贝利尤单抗10mg/kg组中第52周时获得SRI应答(如主要终点所定义的)的受试者比例显著高于安慰剂组(表3)。

本品在四个次要疗效终点较安慰剂组均有显著统计学差异,进一步证明了本品的临床获益(表4):

第52周时SELENA SLEDAI相对基线下降≥4分的受试者的百分比;

第52周时具a有SLE应答指数(SRI)7应答的受试者的百分比;

基线时接受泼尼松剂量>7.5mg/天的受试者在52周期间每日泼尼松剂量≤7.5mg/天和/或泼尼松剂量相对于基线降低50%的天数;

52周内至首次重度SFI发作的时间。

该临床试验所观察到的安全性、药代动力学、药效学和免疫原性数据与全球试验一致。

其他特殊患者人群

对照临床试验中入组的男性患者或65岁以上患者数量较少,无法就性别或年龄对临床结果的影响作出有意义的结论。

【贮藏】

未开封药瓶

冰箱内冷藏(2℃-8℃)保存。请勿冻存。置于原包装内遮光贮藏,有效期为60个月。

复溶溶液

采用注射用水复溶后,如果不立即使用复溶后溶液,应遮光保存,并在2℃-8℃冰箱中储存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过8小时。

复溶并稀释后的溶液

以0.9%(9mg/ml)氯化钠注射液、0.45%(4.5mg/ml)氯化钠注射液或注射用乳酸林格氏溶液稀释后的本品溶液,应在2℃-8℃或室温(15℃-25℃)条件下储存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过8小时。

【包装】

120mg:玻璃瓶(5ml)装,1瓶/盒

400mg:玻璃瓶(20ml)装,1瓶/盒

【有效期】60个月

【生产企业】GlaxoSmithKline Manufacturing SPA.

【公司名称】Glaxo Group Limited

倍力腾 注射用贝利尤单抗的功效与作用

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