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迈达龙 盐酸决奈达隆片的简介

迈达龙 盐酸决奈达隆片

通用名:盐酸决奈达隆片

生产厂家: 法国 Sanofi Winthrop Industrie

批准文号:国药准字HJ20210084

药品规格:400mg*20片

药品价格:¥308元

迈达龙 盐酸决奈达隆片
药师来电

迈达龙 盐酸决奈达隆片的说明书

【商品名称】

【产品名称】盐酸决奈达隆片

【英文名称】Dronedarone Hydrochloride Tables

【汉语拼音】YanSuan JueNaiDaLongPian

【成份】主要成份:盐酸决奈达隆。

【性状】本品为白色薄膜包衣椭圆形片剂,一面刻有“4142”,另一面刻有双波标记。除去薄膜衣后显白色。

【适应症】本品适用于有阵发性或持续性心房颤抖病史的窦性心律患者,减少因心房颤动(AF)住院的风险。

【用法用量】

成年人的推荐剂量为每次1片(400mg),每日2次。早餐和晚餐时各服一片。

开始服用本品前,必须停用I类、III类抗心律失常药物(例如:胺碘酮、氟卡胺、普罗帕酮、奎尼丁、丙吡胺、多非利特、索他洛尔)和CYP3A的强效抑制剂类药物(例如:酮康唑)[参见禁忌]。

【药理毒理】

药理作用:

决奈达隆的作用机制不明。决奈达隆显示了Vaughan-Williams所有4类心律失常药的特性,但尚不清楚哪个特性对决奈达隆临床效应的贡献程度。

毒理研究

遗传毒性:

Ames试验、非程序化DNA合成试验或人淋巴细胞染色剂畸变试验、小鼠体内微核试验,结果为阴性。转染的中国仓鼠V79试验加入S9时结果为阳性。

生殖毒性:

大鼠经口给予决奈达隆≥10mg/kg(根据mg/㎡推算,相当于人体最大推荐剂量的0.12倍),可见雌性大鼠发情周期不规律和周期停止的发生率增加;决奈达隆100mg/kg(相当于人体最大剂量的1.2倍),可见黄体、着床和活胎减少,未见对雄性大鼠交配行为或生育力的明显影响。

妊娠大鼠经口给予决奈达隆80mg/kg/天(相当于人体最大推荐剂量),可见胎仔外部表现、内脏和骨骼畸形(颅裂、腭裂、松果体外翻不完全、短颌、颈动脉部分融合、躯体动脉部分融合、肝叶异常、下腔静脉部分重复、短指、缺指、并指和前和/或后畸形足)的发生率增加。妊娠家兔经口给予决奈达隆≥20mg/kg(试验的最低剂量,约为人体最大推荐剂量的1/2),可见胎仔骨骼异常(胸廓和椎骨不规则、骨盆不对称)得让发生率增加。

大鼠围产期生殖毒性试验,可见与母体给药相关的幼鼠体重增长轻度减少。决奈达隆原形药及其代谢物可分泌至大鼠乳汁。

致癌性:

小鼠和大鼠经口给予决奈达隆剂量高达70mg/kg/天和300mg/kg/天,给药2年,可见雄性大鼠(300mg/kg/天,或根据AUC计算为人体最大推荐剂量的5倍)组织细胞性肉瘤、雄性小鼠(200mg/kg/天,或根据AUC计算为人体最大推荐剂量的8倍)乳腺腺癌和雄性大鼠(70mg/kg/天,或根据AUC计算为人体最大推荐剂量的5倍)血管瘤的发生率增加。

药效学

电生理效应:

健康受试者口服决奈达隆1600mg每日一次,或800mg每日两次,共给药14天,以及1600mg每日两次,共给药10天后,研究决奈达隆对12导联EGG指标(心率、PR和Otc)的影响。在400mg每日两次给药组,未见决奈达隆对心率的明显影响;800mg,每日两次给药组可见心率中度降低(约为4bpm)。延长PR间期有明显的剂量依赖效应,在400mg每日两次给药组,PR间期增加5ms,在1600mg每日两次给药组,PR间期增加高达50ms。延长QTc间期有中度的剂量依赖效应,在400mg每日两次给药组,Qtc间期增加10ms,在1600mg每日两次给药组QTc间期增加高达25ms。

DAFNE研究:

DAFNE是在房扑复发患者中的一项剂量-反应研究,评价了决奈达隆在维持窦性心律方面相对于安慰剂的效应。本研究的决奈达隆剂量为400mg、600mg和800mg,每日两次给药。在这一小规模研究中,400mg以上剂量并不显示有效且耐受性稍差。

【药代动力学】

决奈达隆在踢被广泛代谢,且全身生物利用度低;进餐时给药可使其生物利用度增加。其消除半衰期为13-19小时。

吸收:

由于首过代谢,空腹给药时决奈达隆的绝对生物利用度很低,约为4%。当高脂肪饮食同时服用决奈达隆时,绝对生物利用度升高至15%。进餐时服药后,决奈达隆以及循环中主要活性代谢产物(N-脱丁基代谢产物)在3-6小时内达到血药浓度峰值。400mg每日两次重复给药后,在治疗的4-8天内达到稳态,平均累积比率的范围在2.6-4.5之间。主要N-脱丁基代谢产物的稳态Cmax和暴露量与母体化合物的类似。决奈达隆及其N-脱丁基代谢产物的药代动力学都适度偏离剂量效应关系:剂量增加2倍到导致Cmax和AUC约升高2.5-3.0倍。

分布:

决奈达隆及其N-脱丁基代谢产物的体外血浆蛋白结合是>98%并且不可饱和。两种化合物主要与白蛋白结合。静脉给药后的稳态时分布容积约为1400L。

代谢:

决奈达隆主要通过CYP 3A在体内广泛代谢。初始代谢途径包括活性N-脱丁基代谢产物的N-脱丁基化反应,形成无活性丙酸代谢产物的氧化脱氨反应以及直接氧化反应。代谢产物进一步代谢生成超过30种的非典型代谢产物。N-脱丁基代谢产物具有药效学活性,但是强度为决奈达隆的1/10-1/3。

排泄:

在口服决奈达隆(以14C标记)的物料平衡研究中,约有6%的标记剂量主要以代谢产物(无原形化合物从尿排出)的形式从尿排出,有84%的标记剂量主要以代谢产物的形式从粪便排出。决奈达隆及其N-脱丁基活性代谢产物在血浆中占产生的反射性不到15%。

静脉注射给药后,决奈达隆的血浆清除率范围在130-150L/h之间。决奈达隆的消除半衰期范围为13-19小时。

特殊人群:

性别:

决奈达隆暴露在女性平均比男性较高30%。

种族:

与种族相关的药代动力学差异未予评估。不过,从交叉研究的比较结果来看,单剂量给药(400mg)后,亚洲(日本人)男性患者的暴露量约比白人男性高2倍。未对决奈达隆在其它种族的药代动力学进行评估。

老年人:

在决奈达隆临床研究的所有受试者中,73%的患者年龄≥65岁,34%的患者年龄≥75岁。与年龄<65岁的患者相比,在年龄≥65岁的患者中,决奈达隆暴露量升高23%。

肝损伤:

在中度肝损伤的受试者中,决奈达隆平均暴露量比肝功能正常的受试者高1.3倍,而N-脱丁基代谢产物的平均暴露量约降低50%。在中度肝损伤受试者中,药代动力学数据变化更为明显。

重度肝损伤对决奈达隆的药代动力学的影响未予评估[参见禁忌]。

肾损伤:

与决奈达隆的低肾排泄一致,与肾功能正常的受试者相比,有轻度或中度肾损伤受试者,未观察到药代动力学差异。与肾功能正常的受试者相比,在重度肾损伤受试者中未观察到药代动力学差异。

【不良反应】

1.在【注意事项】部分详细说明了下裂安全性问题:

新发心衰或心衰恶化:肝损伤;服用排钾利尿剂引起低钾血症的患者;QT间期延长。

2.临床研究经验:

在5项安慰剂对照研究(即ATHENA、EURIDIS、ADONIS、ERATO和DAFNE)的基础上,对决奈达隆400mg每日两次(bid)用于AF或AFL患者的安全性进行了评价。在这些研究中,共计6285名患者进行了随机分组治疗,3282名患者接受了本品400mg每日两次治疗,2875名患者接受了安慰剂治疗。在整个研究期间,平均暴露时间为12个月。在ATHENA研究中,最长随访期为30个月。

在临床研究中,决奈达隆组、安慰剂组患者因不良反应而提前停药的比例分别为11.8%、7.7%。导致本品停药的最常见不良反应是胃肠道功能紊乱(3.2%VS安慰剂组的1.8%)以及QT间期延长(1.5%VS安慰剂组的0.5%)。

临床研究中,决奈达隆400mg每日两次组最常见的不良反应是腹泻、恶心、腹痛、呕吐和乏力。

在AF或AFL患者中,用决奈达隆400mg每日两次治疗出现的不良反应要比安慰剂更常见。表1按系统器官分类列出不良反应,并以发生率降序排列。

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还有报道称在用本品治疗的患者中,光敏反应和味觉障碍的发生率低于1%。

表2中的实验室数据/ECG指标是使用本品400mg每日两次治疗的报告结果。

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对人口统计学因素(如,性别或年龄对不良事件发生了出的影响)的评估表明任何亚组均无不良事件发生。

3.上市后经验:

上市后临床应用期间发现了以下不良反应:

1)心脏:新发或加重的心力衰竭,少数伴1:1房室传导房扑的报道[见注意事项]。

2)肝脏:肝损伤[见注意事项]。

3)血管:血管炎(包括白细胞破碎性血管炎)

4)呼吸系统:间质性肺病(包括肺炎和肺纤维化)。

5)免疫系统:过敏反应(包括血管性水肿)由于这些反应时从人数不确定的人群中自发报告的,因此并不总能可靠地估算出其频率或证实其与药物暴露之间的因果关系。

【注意事项】

纽约心脏学会IV级或代偿性心力衰竭中的心血管性死亡

MULTAQ用于纽约心脏学会IV级心力衰竭、不稳定的III级心力衰竭或近期有失代偿需要住院的症状性心力衰竭诶患者,因为它使死亡风险加倍。

永久性心房颤动中的心血管性死亡和心力衰竭

在永久性心房颤动患者中,MULTAQ心血管性死亡(主要为心律失常)和心力衰竭时间段风险加倍。应用决奈达隆治疗的患者,应至少每3个月进行一次心律监测。对正处于心房颤动的患者应给予心脏复律(如有临床指征)或停用MULTAQ

永久性心房颤动中的卒中风险增加

在永久性心房颤动患者的一项安慰剂对照研究中,决奈达隆的风险增加相关,特别是在治疗的最初2周。只有接受适当抗血栓治疗的窦性心律患者才开始使用MULTAQ见药物相互作用]。

在治疗过程中新出现心衰或者心衰恶化的患者

在上市后监测中,已有在MULTAQ疗期间发生心力衰竭或心力衰竭加重的报告。在永久性心房颤动患者进行的一项安慰剂对照研究中,左心室功能正常和无症状性心力衰竭病史的的心衰发生率增加,有心力衰竭或左心室功能不全病史患者的心衰发生率也增加。

如果患者出现心衰的症状或体征,如体重增加、体位性水肿或困难逐渐加重,则应建议患者向内科医生咨询。如果心力衰竭或心衰加重而需要住院,应停用MULTAQ

肝损伤

在上市监测中,已有应用MULTAO治疗患者出现肝细胞性肝损伤包括需要移植的急性肝衰竭的报道。对于应用MULTAQ治疗的患者,建议在出现肝损伤的症状(如食欲减退、恶心、呕吐、发热、不适、疲劳、右上象限腹痛、黄疸、黑尿或瘙痒)时立即报告。

建议定期检查血清酶(特别是治疗开始的前6个月中),但并不知道常规定期监测血清酶能否预防重度肝损伤的出现。如果怀疑干算是,;立即停用MULTAQ,检查血清酶、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶以及血清胆红素,以确定是否有肝损伤。如果发现肝损伤,应开始适当的治疗,并检查可能的原因。

如果没有找到对肝损伤的其他解释,不要重新开始使用MULTAQ。

服用排钾利尿剂引起的低钾血症和低镁血症

与排钾利尿药联合用药可能会发生低钾血症。服用本品之前,血钾水平应放在正常范围内,并在服用本品期间维持血钾正常。

QT间期延长

决奈达隆可导致中度(平均约为10ms,但已观察到更明显的作用)QTc(Bazett)延长[参见药理毒理]。如果BazettQTc间期≥500ms,则应停用本品[参见禁忌]。

在治疗开始之后出现血清中肌酐增加

开始给予决奈达隆治疗后血肌酐水平升高0.1mg/dL,这是由于抑制肾小管对肌酐的分泌所致。肌酐升高迅速出现,7天后达到稳态,停药后降低。在上市监测中,已有决奈达隆导致肌酐较大幅度升高的报告,也有一些血尿素氮升高的病例报告。在大多数病例中,停药后这些效应出现逆转。应定期监测肾功能。

育龄妇女

未行子宫切除术或卵巢切除术的绝经前妇女,使用本品时必须采取有效的避孕措施。在动物实验中,与推荐人用剂量相等的决奈达隆剂量会对胎儿造成伤害。应建议育龄妇女根据她们自己的身体状况和生活方式偏好等选择适当的避孕措施[参见孕妇及哺乳期妇女用药]。

【禁忌】

本品禁用于以下患者:

对本品活性成分或任何成分过敏。

永久性心房颤动(不打算或无法转复正常窦性心律的患者)[见注意事项]。

血流动力学不稳定的患者,包括静息或轻微活动时有症状的心力衰竭(纽约心脏协会IV级心力衰竭以及不稳定的III级心力衰竭)或者近期心功能失代偿需要住院治疗的患者。

二度或三度房室传导阻滞或房窦综合征患者(除非已安装正常工作的起搏器)。

心动过缓(每分钟心率小于50次)的患者。

伴随使用强效CYP3A抑制剂,如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、环孢霉素、泰利霉素、克拉霉素、萘法唑酮和利托那韦[参见药物相互作用]。

伴随使用可以延长QT间期以及可能增加尖端扭转室性心动过速风险的药品或天然药物,如酚噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药、某些口服大环内酯类抗生素以及I类和III类抗心律失常药。

之前有过与使用胺碘酮有关的肝毒性。

Bazett QTc间期≥500ms或PR间期>280ms。

重度肝损伤。

妊娠(X级):孕妇服用本品时可能对胎儿造成伤害。孕妇或计划怀孕的妇女禁用本品。如果在妊娠期间使用了本品,或者患者在服用本品期间怀孕,应当告知患者对胎儿的潜在风险[参见孕妇及哺乳期妇女用药]。

哺乳母亲[参见孕妇及哺乳期妇女用药]。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇:

孕妇服用本品可能对胎儿造成伤害。在动物研究中,推荐人用最高剂量(MRHD)的决奈达隆对大鼠有致畸作用,而MRHD的一半对兔有致畸作用。如果在妊娠期间使用本药或者患者在服用本药过程中怀孕,应将对胎儿的潜在危险告知患者(参见禁忌)。

以大于或等于MRHD(以mg/㎡计)剂量的决奈达隆喂饲妊娠大鼠时,胎仔外部畸形、内脏畸形和骨骼畸形(颅裂、腭裂、短颌、颈动脉、动脉干部分融合、肝叶异常、部分双下腔静脉、短趾畸形、缺趾畸形、并趾畸形以及内翻足和/或外翻足畸形)的比例升高。以MRHD(以mg/㎡计)一半剂量(≥20mg/kg)的决奈达隆喂饲兔子时,胎仔骨骼畸形(肋廓和椎骨异常、骨盆不对称)比例升高。动物实际剂量:大鼠(≥80mg/kg/日);兔(≥20mg/kg)。

哺乳期妇女:

决奈达隆及其代谢产物经大鼠乳汁排泄。在大鼠围产期研究中,母鼠摄入决奈达隆与后代体重增加略微降低有关。本品是否经人乳排泄尚不明确。因为许多药物经人乳排泄,并且由于喂养婴儿时可能存在本品所致的严重不良反应,所以应同时评估用药对母亲的重要性,来决定停止母乳喂养或停止用药[参见禁忌]。

【儿童用药】

在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确立。因此,不推荐将本品用于此类人群。

【老年用药】

本品临床试验中入组了4500名≥65岁的AF或AFL患者(其中2000多名患者的年龄≥75岁)。老年患者和成年患者中本品的有效性和安全性相似。

【药物相互作用】

决奈达隆主要通过CYP3A进行代谢,它是CYP3A和CYP2D6的中度抑制剂。因此,决奈达隆的血药浓度可受CYP3A的抑制剂和诱导剂的影响,而且决奈达隆可与CYP3A和CYP2D6的底物发生药物相互作用。

决奈达隆不能明显抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8和CYP2B6。它能够抑制P-糖蛋白(P-gP)的运转。可能与β阻滞剂、钙拮抗剂和地高辛产生药效学相互作用[参见药效相互作用]。

在临床试验中,决奈达隆治疗组患者接受的伴随药物治疗包括:β阻滞剂、地高辛、高拮抗剂(包括那些具有降低心率作用的药物)、他汀类药物和口服抗凝剂。

药效学相互作用:

地高辛:

地高辛可增强决奈达隆的电生理效应(如降低房室传导)。在临床试验中,决奈达隆与地高辛合用时可观察到地高辛水平升高,胃肠道不良反应也有所增加。由于药代动力学相互作用以及可能存在的药效学相互作用,应考虑是否需要继续应用地高辛治疗。如果继续采用地高辛治疗,则可将地高辛的剂量减半,并密切监测血药浓度及毒性。

钙离子通道阻滞剂:

对窦房结和房室结有抑制作用的钙离子通道阻滞剂可能加强决奈达隆对传导的影响。开始给予低剂量的钙离子通道阻滞剂,仅在ECG证明耐受良好时增加剂量。

β阻滞剂:

在临床试验中,当决奈达隆与β阻滞剂联合给药时,心动过缓发生率增加。开始时给予低剂量的β阻滞剂,仅在ECG证明耐受良好时增加剂量。

其他药物对决奈达隆的影响

酮康唑和其它强效CYP3A抑制剂:

重复给予强效CYP3A抑制剂酮康唑会使决奈达隆的暴露量增加17倍,使Cmax增加9倍。禁止伴随使用酮康唑和其它强效CYP3A抑制剂,如伊曲康唑、伏立康唑、利托那韦、克拉霉素和萘法唑酮。[参见禁忌]。

葡萄柚汁:

CYP3A的中度抑制剂葡萄柚汁会使决奈达隆的暴露量增加3倍,使Cmax增加2.5倍。因此,患者在服用本品时应避免饮用葡萄柚汁类饮料。

利福平和其它CYP3A诱导剂:

利福平使决奈达隆的暴露量降低80%,因为可使决奈达隆的暴露量显著降低,应避免利福平或其它CYP3A诱导剂(如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英和贯叶连翘)与决奈达隆合用。

钙离子通道阻滞剂:

维拉帕米和地尔硫卓为中度CYP3A抑制剂,可以使决奈达隆的暴露量增加约1.4-1.7倍。

泮托拉唑:

泮托拉唑是一种可以使胃内pH升高的药物,对决奈达隆的药代动力学无明显影响。

决奈达隆对其它药物的影响:

他汀类药物:

决奈达隆使辛伐他汀/辛伐他汀酸的暴露量分别增加4倍和2倍。由于同他汀类药物(CYP和转运蛋白)相互作用有多种机制,因此与CYP3A及P-gP抑制剂(如决奈达隆)一起使用时,要遵循他汀类药物说明书推荐的方法。

高离子通道阻滞剂

决奈达隆使钙离子通道阻滞剂(维拉帕米、地尔硫卓或硝苯地平)的暴露量增加1.4-1.5倍。

西罗莫司、他克莫司和其它治疗窗狭窄的CYP3A底物:

β阻滞剂和其它CYP2D6底物:

单剂量给药后,决奈达隆使普萘洛尔的暴露量增加1.3倍。多剂量给药后,决奈达隆使美托洛尔的暴露量增加1.6倍。与决奈达隆合用时,它CYP2D6底物(包括β阻滞剂、三环类抗抑郁药和选择性5羟色胺再吸收抑制剂)的暴露量可能增加。

地高辛和P-糖蛋白底物:

通过抑制P-糖蛋白转运蛋白,决奈达隆可使地高辛的暴露量增加2.5倍。与决奈达隆合并用药时,达比加群的暴露量增加(为单独给药时的1.7-2倍)。与决奈达隆合用时,预计其它P-糖蛋白底物的暴露量可能会增加。

华法林和氯沙坦(CYP2C9底物):

当健康受试者给予决奈达隆600mg每日2次口服时,可使S-华法林的暴露量增加1.2倍,而对R-华法林无影响,且INR在临床上无明显升高。

在ATHENA研究口服抗凝药的患者中,与安慰剂组比较,服用决奈达隆的患者通常在开始服用决奈达隆1周内有更多患者出现具有临床意义的INR显著升高(≥5)。但是,在决奈达隆组中未观察到出血风险增加。

已有接受华法林治疗的患者在开始服用决奈达隆后出现INR升高伴或不伴出血事件的上市后病例报告。服用华法林的患者应在开始服用决奈达隆后监测INR。

未观察到决奈达隆和氯沙坦间存在相互作用。

茶碱(CYP1A2底物):

决奈达隆不使稳态茶碱的暴露量增加。

口服避孕药:

在接受决奈达隆治疗并同时口服避孕药的健康受试者中,未观察到乙炔雌二醇和左炔诺孕酮浓度升高。

【药物过量】

一旦出现用药过量,就要对患者的心律及血压进行监测,应予以支持和对症治疗。决奈达隆或其代谢产物是否可以通过透析(血液透析、腹膜透析和血液滤过)排出体外尚不明确。尚无针对性的解毒剂。

【包装规格】。

【贮藏】贮存温度为25℃,允许的温度范围为15-30℃。

【有效期】36个月。

【生产企业】法国 Sanofi Winthrop Industrie

迈达龙 盐酸决奈达隆片的功效与作用

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