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拜瑞妥 利伐沙班片的简介

拜瑞妥 利伐沙班片

通用名:利伐沙班片

生产厂家: Bayer AG

批准文号:国药准字J20180076

药品规格:15mg*7片

药品价格:¥136.5元

拜瑞妥 利伐沙班片
药师来电

拜瑞妥 利伐沙班片的说明书

【商品名】拜瑞妥

【产品名称】利伐沙班片

【英文名】Rivaroxaban Tablets

【汉语拼音】LiFaShaBanPian

【主要成份】

本品主要成份为利伐沙班。

化学名称:5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺

化学结构式:

利伐沙班化学结构式

分子式:C19H18ClN3O5S

分子量:435.89

【性状】

10mg:本品为红色薄膜衣片。

15mg:本品为红色薄膜衣片。

20mg:本品为棕红色薄膜衣片。

【适应症】

1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者,以预防静脉血栓形成(VTE)。

2.用于治疗成人静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险。

3.用于具有一种或多种危险因素(例如:充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者,以降低卒中和全身性栓塞的风险。

【用法用量】

利伐沙班给药方式:

口服。

利伐沙班10mg可与食物同服,也可以单独服用。

利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。

预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成

推荐剂量为口服利伐沙班10 mg,每日1次。如伤口已止血,首次用药时间应在手术后6~10小时之间。

对于接受髋关节大手术的患者,推荐治疗疗程为35天。

对于接受膝关节大手术的患者,推荐治疗疗程为12天。

如果发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,并于次日继续每日服药一次。

治疗DVT,降低急性DVT复发和PE的风险

急性DVT的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次,之后维持治疗及降低DVT复发PE风险的剂量是20mg每日一次,如表1所示。

表1利伐沙班片用于DVT的给药方案

\

在谨慎评估治疗获益与出血风险之后,应根据个体情况确定治疗持续时间。应基于一过性危险因素(如:近期接受手术、创伤、制动)进行短期治疗(3个月),并应基于永久性危险因素或者特发性DVT进行长期治疗。对于该适应症,使用利伐沙班超过12个月的经验上不充足。

如果在15mg每日两次治疗期间(第1-21天)发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,以确保每日服用30mg利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片15mg片剂。之后,应依照用药建议继续接受常规的15mg每日两次给药。

如果在20mg每日一次治疗期间(第22天和以后)发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。

用于非瓣膜性房颤成年患者,降低卒中和全身性栓塞的风险

推荐剂量是20mg每日一次,该剂量同时也是最大推荐剂量,对于低体重和高龄(>75岁)的患者,医师可根据患者的情况,酌情使用15mg每日一次。

在利伐沙班预防卒中和全身栓塞的获益大于出血风险的情况下,应接受长期治疗(参见【注意事项】)。

如果发生漏服,患者应立即服用利伐沙班,并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。

因手术及其他干预治疗而停药

如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗,则必须在干预之前的至少24小时停止使用利伐沙班,以降低出血风险。考虑到利伐沙班起效快,在手术或其他干预过程之后,一旦确定已充分止血,应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物,考虑给予非口服抗凝剂。

给药选择

对于不能整片吞服的患者,可在服药前将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎,与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后,应当立即进食。

通过鼻胃管(NG)或胃饲管给药:当确定胃管在胃内的位置后,也可将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎,与50mL水混合成混悬液,通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位,应避免在胃远端给药,因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降,从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后,应当立即通过肠内营养方式给予食物。

压碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时。体外相容性研究表明,利伐沙班没有从混悬液中吸附至PVC或硅胶鼻胃管。

从维生素K拮抗剂(VKA)转换为利伐沙班

对降低卒中和全身性栓塞风险的患者,应停用VKA,在国际标准化比值(INR)≤3.0时,开始利伐沙班治疗。

对治疗DVT及降低急性DVT后DVT复发和PE风险的患者,应停用VKA,在国际标准化比值(INR)≤2.5时,开始 利伐沙班治疗。

将患者接受的治疗从VKA转换为利伐沙班时,INR值会出现假性升高,但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标,因此,不建议使用INR来评价利伐沙班的抗凝活性。

从利伐沙班转换为维生素K拮抗剂(VKA)

利伐沙班转换为VKA期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进INR升高。

对于从利伐沙班转换为VKA的患者,应联用VKA和利伐沙班,直至INR≥2.0.在转换期的前两天,应使用VKA的标准起始剂量,随后根据INR检查结果调整VKA的给药剂量。患者联用利伐沙班与VKA时,检测INR应在利伐沙班给药24小时后,下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后,至少在末次给药24小时后,可检测到可靠的INR值。

从非口服抗凝剂转换为利伐沙班

对正在接受非口服抗凝剂的患者,非持续给药的(例如皮下注射低分子肝素),应在下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班,持续给药的(例如静脉给药的普通肝素),应在停药时开始服用利伐沙班。

从利伐沙班转换为非口服抗凝剂

停用利伐沙班,并在利伐沙班下一次预定给药时间给予首剂非口服抗凝剂。

特殊人群

肾功能损害的患者

轻度肾功能损害(肌酐清除率CrCl:50-80mL/min)的患者,无需调整利伐沙班剂量。

中度(肌酐清除率30-49mL/min)或重度肾功能损害(肌酐清除率15-29mL/min)患者,推荐下列剂量:

-对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时,中度肾功能损害(肌酐清除率30-49mL/min)者无需调整剂量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。

-用于治疗DVT后DVT复发和PE的风险时:前三周,患者应接受15mg每日两次。此后,推荐剂量为20mg,每日一次。如果评估得出患者的出血风险超过DVT复发及PE的风险,必须考虑将剂量从20mg每日一次,降为15mg每日一次。使用15mg的建议基于PK模型,尚无临床研究。在CrCl<30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。

-用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和全身性栓塞的风险时,推荐剂量为15mg每日一次。不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。

肝功能损害的患者

有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,包括达到Child Pugh B级和C级的肝硬化患者,禁用利伐沙班。

性别

无需调整剂量。

【药理毒理】

药理作用

利伐沙班是一种口服,具有生物利用度的Xa因子抑制剂,其选择性地阻断Xa因子的活性位点,且不需要辅因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa),在凝血级联反应中发挥重要作用。

利伐沙班在人体剂量依赖性抑制Xa因子活性,应用Neoplastin®试剂测定的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)及HepTest®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗Xa因子活性同样受利伐沙班影响。

毒理研究

遗传毒性:

利伐沙班Ames试验、体外V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性:

大鼠经口给予利伐沙班达200mg/kg/日,未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量(AUC),该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量20mg时药物暴露量的13倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高,妊娠兔经口给予利伐沙班≥10mg/kg,毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少,胎仔体重减轻,相当于人最高推荐剂量20mg/日未结合药物AUC约4倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班120mg/kg,胎仔体重减轻,相当于人未结合药物AUC约14倍。围产期生殖毒性,大鼠经口给予利伐沙班达40mg/kg(约为人未结合药物AUC的6倍),可见母体出血及母体及胎鼠死亡。

致癌性:

小鼠或大鼠经口给药2年,未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日,未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为60mg/kg/日,未结合药物的AUC分别为相应人体AUC的2倍及4倍。

【药代动力学】

吸收

利伐沙班吸收迅速,服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。

口服利伐沙班几乎完全吸收。不管是在空腹还是在饱腹状态下,10mg片剂的绝对生物利用度高(80%-100%)。进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或无影响,因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。

空腹条件下艮用20mg片剂之后,由于吸收程度降低,口服生物利用度为66%。利伐沙班20mg片剂与食物同服之后,与空腹服药相比,平均AUC提高39%,Cmax升高76%,提示几乎完全吸收,有较高的口服生物利用度。利伐沙班15mg和20mg应与食物同服。

空腹条件下,利伐沙班药代动力学几乎呈线性升高,直至达到约15mg(每日一次)。在饱腹条件下,利伐沙班10mg、15mg和20mg片剂的吸收显示出与剂量成比例。在较高剂量水平时,利伐沙班的吸收受到限制;随着剂量的升髙,生物利用度以及吸收率均出现下降。

利伐沙班药代动力学的变异性中等,个体间变异性(CV%)范围是30%-40%,但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高(70%)。

利伐沙班的药代动力学并不因胃部pH值的改变而受到影响。利伐沙班(30mg单剂量)与H2受体拮抗剂雷尼替丁(150mg每日两次)、氢氧化铝/氢氧化镁抗酸剂(10mL)或利伐沙班(20mg单剂量)与质子茱抑制剂(PPI)奥美拉唑(40mg每日一次)同时给药并未显示出对利伐沙班生物利用度及暴露量的影响。

利伐沙班的吸收取决于药物在胃肠道中释放的部位。当利伐沙班颗粒在近端小肠释放时,AUC及相比片剂降低29%及56%。当药物在远端小肠或升结肠中释放时,暴露量进一步降低。避免在胃远端进行利伐沙班给药,这可能导致吸收及相关药物暴露量的降低。

在一项44名健康受试者参与的研究中,将压碎的20mg利伐沙班药片与苹果酱混合后口服平均AUC和Cmax数值与整片吞服是相似的。然而,将压碎的药片放入水中制备成混悬液,通过鼻胃管给药,随后给予流质食物,以这种方式给药后,只有平均AUC与整片吞服是相似的,而Cmax降低18%。

分布

利伐沙班与人体血浆蛋白(主要是血清白蛋白)的结合率较高,约为92%~95%。分布容积中等,稳态下分布容积约为50L。

生物转化和消除

在利伐沙班用药剂量中,约有2/3通过代谢降解,然后其中一半通过肾脏排出,另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄,主要是通过肾脏主动分泌的方式。

利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和非依赖CYP机制进行代谢。吗啉酮部分的氧化降解和酰胺键的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明,利伐沙班是转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐药蛋白)的底物。

利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物,尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为10L/h,为低清除率物质。以lmg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。口服给予利伐沙班片后,药物消除受到吸收率的限制。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期如下:年轻人为5-9小时,老年人体内为11-13小时。

特殊人群

性别

在药代动力学和药效学方面,男性和女性患者之间不存在有临床意义的差异。

老年人

老年患者的血浆浓度比年轻患者高,其平均AUC值约为年轻患者的1.5倍,主要是由于老年患者(表观)总清除_肾脏清除率降低。老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定,多数情况下无需调整剂量。年龄相关的肾功能变化可能在这一年龄影响中起到一定作用。在老年人中的终末消除半衰期为11~13小时。

体重差异

极端体重(<50kg或>120kg)对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响(小于25%)。

种族差异

在白种人、非洲裔美国人、拉丁美洲人、日本人或中国人患者中,未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有显著临床意义的种族间差异。

肝功能损害

在轻度肝功能损害(ChildPughA类)的肝硬化患者中,利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化(平均AUC升高1.2倍),与健康对照组相近。在中度肝功能损害(ChildPughB类)的肝硬化患者中,利伐沙班的平均AUC与健康志愿者相比显著升髙了2.3倍。非结合AUC升高了2.6倍。与中度肾功能损害患者相似,中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除降低。

尚无重度肝功能损害患者的数据。

与健康志愿者相比,在中度肝损害患者中对于Xa因子活性的抑制作用升髙了2.6倍;与之类似,PT也延长了2.1倍。中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感,导致浓度和PT之间PK/PD关系的斜率更高。

利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,包括:肝损害达到ChildPughB和C级的肝硬化患者。

肾功能损害

通过对肌酐清除率的测定,发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退相关。利伐沙班血浆浓度(AUC)在轻度(肌酐清除率50-80mL/min)、中度(肌酐清除率30-49mL/min)和重度(肌酐清除率15-29mL/min)肾功能损害患者中分别升高1.4、1.5和1.6倍。药效的相应增强更为明显。与健康受试者相比,在轻度、中度和重度肾功能损害患者中对Xa因子的总抑制率分别增加了1.5、1.9和2.0倍;与之类似,凝血酶原时间分别延长了1.3、2.2和2.4倍。尚无肌轩清除率<15mL/min的患者的数据。

由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高,因此利伐沙班不易被透析。

预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成

对于轻度(肌酐清除率:50-80mL/min)或中度肾脏损害(肌酐清除率:30-49mL/min)的患者,无需调整利伐沙班剂量。关于严重肾功能损害(肌酐清除率:15-29mL/min)患者的有限临床资料表明,利伐沙班的血药浓度在这一患者人群中明显升高。因此,这些患者应避免使用利伐沙班。不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。

治疗DVT,降低急性DVT后DVT复发和PE的风险

在CrCl<30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。

非瓣膜性房颤成年患者,降低卒中和全身性栓塞风险

不建议肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班。利伐沙班慎用于肌酐清除率为15-29mL/min的患者。

患者药代动力学数据

在服用10mg,每日1次利伐沙班预防VTE的患者中,给药后2~4小时(90%的预测区间)和24小时(大致代表给药间期的最高浓度和最低浓度)的几何平均浓度分别为101(7~273)和14(4~51)μg/L。

在使用20mg(每日一次)利伐沙班治疗急性DVT的患者中,给药后2~4h以及约24h时(大致代表给药期间的最高浓度和最低浓度),浓度的几何平均值(90%预测区间)分别为215(22~535)和32(6-239)μg/L。

药代动力学/药效学关系

宽范围剂量(5~30mg,每日两次)给药之后评价了利伐沙班血浆浓度与多个药效学终点(Xa因子抑制、PT、aPTT、Heptest)之间的药代动力学满效学(PK/PD)关系。通过Emax模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和Xa因子活性之间的关系。对于PT,使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。根据所使用的PT试剂不同,斜率有相当大的差异。使用Neoplas-tin®PT时,基线PT约为13s,斜率约为3~4s/(100μg/L)。Ⅱ期和Ⅲ期研究中PK/PE汾析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。在患者中,基线因子Xa和PT会受到手术影响,导致手术后第一天和稳态之间的浓度-PT斜率有差异

【不良反应】

以下不良反应同时在本说明书的其他章节讨论:在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高

在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高(参见[警示语]及[注意事项])

·出血风险(参见[注意事项])

·脊柱/硬膜外外血肿(参见[警示语]及注意事项])

临床试验

由于临床试验实施的条件不同,在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比,且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

在针对已获批的适应症的临床开发期间,有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口 服,每日一次治疗,平均持续1外月(5558名持续12个月以及2512名持续24个月)以降低非瓣膜性房颤卒中及全身性栓塞风险的患者(ROCKET AF);4728名接受利伐沙班15mg口服,每日两次,持续三周,之后20mg口服,每日一次 (EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE)或接受20mg 口服,每日一次(EINSTEIN Extension研究)以治方DVT、PE,并降低 DVT复发和PE风险的患者;4487名接受利伐沙班10mg口服,每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后DVT的患 者(RECORD 1-3 )。

出血:

使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血(参见[注意事项])。

用于非瓣膜性颤患者中,降低卒中和全身性栓塞的风险。

在ROCKET AF试验中,与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件,发生率为利伐沙班组4.3%、华法林组 3.1%。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表2显示了在ROCKET AF研究中经历各种类型出血事件的患者人数。

表2.在ROCKET AF临床试验研究中的出血事件*

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·对于所有子类型的大出血,单一出血事件可能在不止一行中显示,且单个患者可能有不止一例的事件。

t定义为与血红蛋白降低≧2g/dL、输注≧2单位浓缩红细胞或全血、重要部位出血或与致死性结果有关的临床上明显的出血。出血性卒中在出血及疗效事件均进行了计数。剔除出血性卒中后的大出血发生率为利伐沙班组3.3/100患者-年相比华法林组2.9/100患者-年。

大多数事件为颇内事件,且同时包括脊柱内、眼内、心包、关节内、伴有间室综合征的肌肉内事件,或腹膜后事件。

治存深静脉血狮成(DVT)、臓案(PE) ·以及降低DVT及PE复发的风险

EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE 研究

在汇总的EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE临床研究中,导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件,利伐沙班 相比依诺肝素/维生素KM抗剂(VKA)的发生率分别为1.7%比1.5%。接受利伐沙班治疗的患者平均疗程为208天,接受依诺肝素/VKA治疗的患者平均疗程为204天。表3显示了EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的汇总分析中经历大出血事件的患者人数。

表3.EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE临床试验研究汇总分析中的大出血事件*

\

在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的2天发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件,该患者在同一类别中仅计算—次。

tEINSTEINDVT及EINSTEIN PE 研究中的治疗计划:利伐沙班15mg,每日两次,持续三周,之后20mg口服,每日一次;依诺肝素/VKA[依诺肝素:lmg/kg每日两次,VKA:个体化调整剂量以实现目标 INR 2.5(范围:2.0-3.0)]。

1.在任何汇总的治疗组中至少>2名受试者发生治疗中出现的大出血事件。

*造成Hb降低≧2g/dL及/或输注≧2单位的全血或浓缩红细胞的大出血,致死性或重要器官内的大出血除外。

EINSTEIN Extension研究

在EINSTEIN Extension临床研究中,导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件,在利伐沙班组中的发生率为 1.8%,相比之下安慰剂治疗组发生率为0.2%。利伐沙班组及安慰剂治疗组的平均疗程均为190天。表4显示了EINSTEIN Extension研究中经历大出血事件的患者人数。

表4.EINSTEIN Extension临床试验研究中的出血事件*

\

在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的2天发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件,该患者在同一类别中仅计算—次。

治疗计划:利伐沙班20mg,每日一次,匹配安慰剂,每日一次。

未发生致死性或重要器官内的大出血除外。

在RECORD临床试验中,导致永久性停药的不良反应的总体发生率在利伐沙班组中为3.7%。表5中列出在RECORD 临床试验的患者中观察到的大出血事件发生率及任何出血事件。

在髋关节及膝关节置换手术后预防深静脉血栓的形成

表5.在髋关节及膝关节置换手术的患者中的出血事件* (RECORD 1-3)

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在第一剂双盲研究用药(可能在活性药物给药之前)之后的任何时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的出血事件。患者可能有不止一例事件

包括RECORD 2的安慰剂对照阶段,依诺肝素的剂量为40mg每日一次(RECORD 1-3)

包括大出血事件

在利伐沙班治疗后,大多数大出血(≧60%)发生于手术后的第一周内。

其他不良反应

在EINSTEIN Extension研究中,接受利伐沙班治疗的患者拫告的≧ 1% 非出血性不良反应参见表6。

表6.在EINSTEIN Extension临床试验研究中,接受利伐沙班治疗的患者中报告的≧1%的其他不良反应*

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在首次给药之后并直至最后一次给药的2天内发生的不良反应(利伐沙班相比安慰剂的相对危险>1.5)。发生率基于患者人数,而非事件数量。尽管一名患者可能发生2例或更多的临床不良反应,该患者在同一类别中仅计算一次。同一名患者可能出现在不同类别中。

表7列出了在RECORD 1-3研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的≧1%的非出血性不良反应。

表7.在RECORD 1-3临床试验研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的≧1%的其他不良反应*

肿瘤,近期发生脑部或脊椎损伤,近期接受脑部、脊椎或眼科手术,近期发生颅内出血,已知或疑似的食管静脉曲张,动静脉畸形,血管动脉瘤或重大脊椎内细内血管畸形。

4.除了从其他治疗转换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况,或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素(UFH)剂量之外,禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗,例如UFH、低分子肝素(依诺肝素、达肝素等)、肝素衍生物(磺达肝癸钠等)、口服抗凝剂(华法林、阿哌沙班、达比加群等)。

5.伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,包括达到Child Pugh B和C级的肝硬化患者。

6.孕妇及哺乳期妇女。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期

尚未确定利伐沙班用于妊娠期妇女的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性。

由于潜在的生殖毒性、内源的出血风险以及利伐沙班可以通过胎盘,因此,利伐沙班禁用于妊娠期妇女。

育龄妇女在接受辛伐沙班治疗期间应避孕。

分娩

尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性。然而,在动物研究中,在40mg/kg的利伐沙班剂量下(约为在20mg/日的人用剂量下,人体未结合药物最高暴露量的硝),发生了母体出血以及母体及胎儿死亡。

哺乳期

尚未确定利伐沙班用于哺乳期妇女的安全性和疗效。动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。因此利伐沙班禁用 于哺乳期妇女。必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗。

生育力

尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中,未观察到任何影响。

育龄妇女

需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师。

【儿童用药】

尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此,不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童。

【老年患者用药】

CYP3A4和P-gp抑制剂

将利伐沙班和酮康唑(400mg,每日一次)或利托那韦(600mg,每日两次)联用时,利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍,利伐沙班的平均AUC升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高,可能导致出血风险升高。因此,不建议将利伐沙班与吡咯抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂。

作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P-gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高,例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P-gp抑制剂的克拉霉素(500mg,每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍,使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床意义。

中度抑制CYP3A4和P-gp的红霉素(500mg,每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升髙并不视为具有临床意义。

与肾功能正常者相比,在轻度肾功能损害者中使用红霉素(500mg,每日三次)可使利伐沙班的平均AUC增加1.8倍,Cmax升高1.6倍。与肾功能正常者相比,在中度肾功能损害者中使用红霉素可使利伐沙班的平均AUC增加2.0倍。Cmax升高1.6倍。肾功能损害程度可累加红霉素的效应(参见[注意事项])。

氟康唑(400mg每曰一次,中度CYP3A4抑制剂)导致利伐沙班平均AUC升高1.4倍,平均Cmax升高1.3倍。上述升高并不视为具有临床意义。

由于决奈达隆的临床数据有限,因此应避免与利伐沙班联用

抗凝剂

联用依诺肝素(40mg,单次给药)和利伐沙班(10mg,单次给药),在抗Xa因子活性上有相加作用,而对凝血试验(PT,aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。

如果患者同时接受任何其它抗凝剂治疗,由于出血风险升高,应小心用药。

非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂

将利伐沙班(15mg)和500mg蔡普生联用,未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此,某些个体可能产生更加明显的药效学作用。

将利伐沙班与500mg乙酰水杨酸联用,并未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。

氯批格雷(300mg负荷剂量,随后75mg维持剂量)并未显示出与利伐沙班片(15mg)药代动力学相互作用,但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长,它与血小板聚集、P选择蛋白或GpIIb/IIIa受体水平无关。

当使用利伐沙班的患者联用非留体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时,应小心使用,因为这些药物通常会提高出血风险。

华法林

患者从维生素K拮抗剂华法林(INR2.0-3.0)换为利伐沙班(20mg)或者从利伐沙班(20mg)转换为华法林(INR2.0-3.0)治疗时,凝血酶原时间/INR(Neoplastin®)的延长倩况超过叠加效应(可能观察到个体INR值髙达12),而对活化部分凝血活酶时间(aPTT)产生的效应、对Xa因子活性和内源性凝血酶生成潜力(ETP)的抑制作用具有叠加效应。

若要在换药期间检测利伐沙班的药效学作用,可以采用抗Xa因子活性、PiCT和Heptest,因为这些检测方法不受到华法林影响。在华法林末次给药后的第4天,所有检测(包括凝血酶原时间(PT)、aPTT、对Xa因子活性和ETP的抑制作用)都仅反映利伐沙班产生的效应。

如果要在换药期检测华法林的药效,可以在利伐沙班的谷浓度时(上一次摄入利伐沙班之后的24小时)使用INR测定,因为在此时间点该检查受到利伐沙班的影响最小。

未观察到华法林和利伐沙班之间存在药代动力学相互作用。

CYP3A4诱导剂

强效CYP3A4诱导剂利福平与利伐沙班合并使用时,使利伐沙班的平均AUC下降约50%,同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用,也可能使利伐沙班血药浓度降低。因此,除非对患者的血栓形成的体征和症状进行密切观察,否则应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂和利伐沙班。

其它合并用药.

将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)、奥美拉唑(质子泵抑制剂)联用时,未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。

未观察到利伐沙班10mg与食物之间有临床意义的相互作用。

正如预期,凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。

CYP3A4和P–gp抑制剂

将利伐沙班和酮康唑(400mg,每日一次[od])或利托那韦(600mg,每日两次[bid])合用时,利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍,利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同时药效显著提高,可能导致出血风险升高。因此,不建议将利伐沙班与吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂全身用药时合用。这些活性物质是CYP3A4和P–gp的强效抑制剂。预计氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小,可以谨慎地合并用药。

作用于利伐沙班两条消除途径之一(CYP3A4或P–gp)的强效抑制剂将使利伐沙班的血药浓度轻度升高,例如被视为强效CYP3A4抑制剂和中度P–gp抑制剂的克拉霉素(500mg,每日两次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍,使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不视为具有临床相关性。

中度抑制CYP3A4和P–gp的红霉素(500mg,每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不视为具有临床相关性。

抗凝血药

合用依诺肝素(40mg,单次给药)和利伐沙班(10mg,单次给药),在抗因子Xa活性上有相加作用,而对凝血试验(PT,aPTT)无任何相加作用。依诺肝素不影响利伐沙班的药代动力学。

如果患者同时接受任何其它抗凝血药治疗,由于出血风险升高,应该特别谨慎。

非甾体抗炎药/血小板聚集抑制剂

将利伐沙班和500mg萘普生合用,未观察到出血时间有临床意义的延长。尽管如此,某些个体可能产生更加明显的药效学作用。

将利伐沙班与500mg乙酰水杨酸合用,并未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。

氯吡格雷(300mg负荷剂量,随后75mg维持剂量)并未显示出药代动力学相互作用,但是在一个亚组的患者中观察到了相关的出血时间的延长,它与血小板聚集、P选择蛋白或GPⅡb/Ⅲa受体水平无关。

当使用利伐沙班的患者合用非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)和血小板聚集抑制剂时,应小心使用,因为这些药物通常会提高出血风险。

CYP3A4诱导剂

合用利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂利福平,使利伐沙班的平均AUC下降约50%,同时药效也平行降低。将利伐沙班与其它强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合用,也可能使利伐沙班血药浓度降低。合用强效CYP3A4诱导剂时,应谨慎。

其它合并用药

将利伐沙班与咪达唑仑(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P–gp底物)合用时,未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。利伐沙班对于任何主要CYP亚型(例如CYP3A4)既无抑制作用也无诱导作用。

未观察到与食物之间有临床意义的相互作用。

实验室参数

正如预期,凝血参数(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影响。

【药物过量】

曾报告过少数用药过量病例(最高达600mg),但没有出血并发症或其他不良反应。由于吸收程度有限,因此给予 50mg或更高的超治疗剂量利伐沙班之后,预期会观察到上限效应,平均血药暴露水平不会进一步升高。

尚无对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂。利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。

出血的处理

如果接受利伐沙班的患者发生出血并发症,应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间,或者应停药。利伐沙班半衰期约为5-13小时。应根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式。应根据需要采取适当的对症治疗,例如机械压迫 (如针对重度鼻衄)、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品(浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆,取决于相关的贫血或凝血异常)或血糖。

如果上述措施无法控制出血,应考虑使用特定的促凝血逆转剂,例如凝血酶原复合物(PCC),活化的凝血酶原复 合物(APCC)或重组因子VⅡa (r-FVⅡa)。但是,目前将这些药物用于利伐沙班治疗患者的临床经验非常有限。上述 建议是基于有限的非临床数据。可根据出血改善情况,考虑调整重组VⅡa因子剂量。

硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。尚无将抗纤维蛋白溶解药(氨甲环酸,氨基己酸)用于使 用利伐沙班的患者的经验。对服用利伐沙班的患者使用全身止血剂洳:去氛加压素、抑细)的获益缺乏科学依据和经 验。由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高,不易被透析。

【贮藏】常温(10-30℃)密封保存。将药品置于儿童触及不到的地方。

【包装】铝塑水泡眼包装,7片/板,1板/盒

【有效期】36月

【生产企业】拜耳医药保健有限公司

【公司名称】拜耳医药保健有限公司

【分包装企业名称】拜耳医药保健有限公司

【警示语】

A.提前停用利伐沙班将使血栓栓塞事件风险升高:提前停用任何口服抗凝剂包括利伐沙班,将使血栓栓塞事件风险升高。为降低这种风险,如因病理性出血或已完成治疗之外的原因必须提前停用利伐沙班时,需考虑给予另一种抗凝剂。

B.脊柱/硬膜外血肿:

在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺时接受利伐沙班治疗的患者中发生过脊柱/硬膜外血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险。可能使这些患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素包括:使用留置导管;同时使用影响止血的其他药物,例如非甾体类抗炎药(NSAIDs)、血小板抑制剂、其他抗凝剂;创伤性或反复的硬膜外或脊椎穿刺史;脊柱畸形或脊柱手术史。利伐沙班给药与椎管内手术的最佳间隔时间尚不清楚(参见[注意事项]及[不良反应])。

需对患者进行密切观察,以发现神经功能损伤的体征及症状。如果发现神经功能损伤,必须进行紧急治疗。对于已经或即将接受抗凝治疗以预防血栓的患者,在进行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前应进行获益与风险评估(参见[注意事项]脊椎穿刺/硬膜外麻醉)。

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