可多华 甲磺酸多沙唑嗪缓释片

【商品名】可多华

【产品名称】甲磺酸多沙唑嗪缓释片

【英文名】Doxazosin Mesylate Extended Release Tablets

【汉语拼音】JiaHuangSuanDuoShaZuoQinHuanShiPian

【成份】本品主要成份为：甲磺酸多沙唑嗪

【性状】本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显暗红和淡粉红双层片芯。

【适应症】良性前列腺增生对症治疗；高血压。

【用法用量】

服用本控释片时，应用足量液体将药片完整吞服，不得咀嚼、掰开或碾碎后服用；不受进食与否的影响。最常用剂量为每日1次4mg；国外临床使用的最大剂量为每日1次8mg，国内目前尚无此临床经验。

常用剂量的多沙唑嗪可用于肾功能不全的患者及老年患者。

【药理作用】

药理作用

药物治疗学分类：选择性a受体阻滞剂。

作用机理：选择性、竞争性地阻断神经节后a1肾上腺素能受体。降低外周血管阻力同时松驰基质、被膜和膀胱颈部平滑肌。

药效学作用：选择性、竞争性阻断神经节后a1肾上腺素能受体。血压因外周血管阻力降低而下降。每日服药一次，血压适度降低并可维持 24 小时。维持治疗阶段卧位血压与立位血压几无差别。未发现药物耐药。本品可单独使用或与噻嗪类利尿剂、b受体阻滞剂、钙拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂合用。

通过选择性阻断位于基质、被膜和膀胱颈部平滑肌中的a1肾上腺素能受体，从而改善良性前列腺增生的症状。血压正常患者服药后血压变化无显著临床意义。已证实多沙唑嗪是a1肾上腺素能受体A1亚型的有效阻滞剂。而A1亚型的a1受体占前列腺中所有a1受体的 70％以上。这可解释多沙唑嗪对良性前列腺增生患者的治疗作用。

疗效研究发现，服用普通片 1mg、2mg 或 4mg 可满意控制病情的患者，服用缓释片 4mg，病情同样可得到满意的控制。

多沙唑嗪对血脂调节有益，研究表明多沙唑嗪可适度升高高密度脂蛋白与总胆固醇的比值，但其临床重要意义尚未确定。

一项体外研究表明，5mmol 浓度多沙唑嗪 6’-和 7’-羟基化代谢产物具有抗氧化作用。

毒性研究

遗传毒性 本品微核试验、鼠伤寒沙门氏菌诱变试验和人体外周血细胞培养染色体畸变试验未见阳性。

生殖毒性 大鼠口服 20mg/kg/日甲磺酸多沙唑嗪（AUC为人每日口服12mg的4倍）可见雄性生殖力下降，停药后两周可恢复。家兔和大鼠分别口服41和 20mg/kg/日（其血药浓度分别为人每日口服12mg本品Cmax和AUC 的10和4倍），对胎儿未见影响。家兔给与82mg/kg/日可见胎儿存活率下降。本品可通过胎盘屏障。大鼠母体动物给予多沙唑嗪40或50mg/kg/日（AUC 为人每日口服12mg的8倍）可使胎儿出生后生长发育减缓。哺乳期大鼠口服本品后乳汁中的药物浓度为其血药浓度的20倍以上。

长期毒性SD大鼠口服 80mg/kg/日6个月和 40mg/kg/日（AUC为人每日口服12mg的8倍12个月后可见心肌坏死和纤维化。大鼠和小鼠按同样方式给予本品 40mg/kg/日（大鼠AUC为人的8倍，小鼠 Cmax与人的相等）18 个月均可见心肌纤维化。低剂量（10或20mg/kg/日）时两种动物均未见心脏毒性。犬口服 20mg/kg/日（Cmax为人每日口服12mg的14倍）12个月和 Wistar 大鼠口服 100mg/kg/日（Cmax为人每日口服12mg的15倍）12个月后未见该损伤。

致癌作用 本品未见有致癌作用。

【药代动力学】

吸收：控释片具有比普通片更为平稳的血浆药物浓度参数。服药后8-9小时血浆药物浓度达峰值，峰浓度约为同剂量普通片的三分之一。24小时后两种剂型的谷浓度水平相似。

多沙唑嗪控释片峰/谷浓度比值低于普通片峰/谷浓度比值的二分之一。

稳态时，与普通片相比，4mg多沙唑嗪控释片的相对生物利用度为54%，8mg的相对生物利用度为59%。

老年患者的药代动力学参数与年轻患者无显著差异；

2、分布：血浆蛋白结合率约为98%；

3、生物转化：该品代谢完全，以原型药物排出体外的不超过5%。多沙唑嗪主要通过O-脱甲基化和羟基化代谢。

4、排泄：半衰期：双相终末半衰期为22小时。老年患者及肾脏损害患者的药代动力学无明显改变。

目前有关多沙唑嗪在肝功能受损患者中使用及其与已知影响肝脏代谢药物(如西咪替丁)作用的资料尚不充分。在一项12例中度肝功能受损患者试验中，单剂多沙唑嗪的药时曲线下面积（AUC）升高43%，口服清除率减少40%。与其它完全经肝脏代谢的药物一样，肝功能受损患者使用多沙唑嗪应慎重（参见【注意事项】）。

【不良反应】

本品上市前的安慰剂对照临床研究中常见(>1%)的不良事件见下表。需要强调的是，在临床研究中报告的不良事件不一定是由药物本身引起的。

良性前列腺增生

耳和耳迷路异常：眩晕

全身和给药部位异常：乏力、周围性水肿

胃肠道异常：腹痛、消化不良、恶心

感染和侵染：类流感样症状、呼吸道感染、尿路感染

肌肉骨骼和结缔组织异常：背疼、肌痛

神经系统异常：头晕、头痛、嗜睡

呼吸、胸廓和纵膈异常：支气管炎、呼吸困难、鼻炎

血管异常：低血压、体位性低血压

在良性前列腺增生患者的临床研究中，缓释片的不良事件（41%）与安慰剂（39%）相似，但低于普通片的不良事件（54%）。

老年（大于 65 岁）良性前列腺增生患者的安全性与年轻人群相似。

高血压

心脏异常：心悸、心动过速

耳和耳迷路异常：眩晕

胃肠道异常：腹痛、口干、恶心

全身和给药部位异常：乏力、胸痛、周围性水肿

肌肉骨骼和结缔组织异常：背疼、肌痛

血管异常：体位性低血压

神经系统异常：头晕、头痛

呼吸、胸廓和纵膈异常：支气管炎、咳嗽

皮肤和皮下组织异常：瘙痒

肾脏和泌尿系统异常：膀胱炎、尿失禁

在上市后的临床应用中，还有下列不良事件的报告：

血液和淋巴系统异常：白细胞减少、血小板减少

耳和耳迷路异常：耳鸣

眼部异常：视物模糊、术中虹膜松弛综合征（IFIS）

胃肠道异常：胃肠道梗阻、便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气、口干、呕吐

全身和给药部位异常：疲劳、不适感、疼痛

肝胆异常：胆汁淤积、肝炎、黄疸

免疫系统异常：过敏反应

体检：肝功能检查异常、体重增加

代谢和营养：食欲减退

肌肉骨骼和结缔组织异常：关节痛、肌肉痉挛、肌无力

神经系统异常：体位性头晕、感觉减退、感觉异常、晕厥、震颤

精神异常：激越、焦虑、抑郁、失眠、神经质

肾脏和泌尿系统异常：排尿困难、血尿、排尿异常、尿频、夜尿、多尿、尿失禁

生殖系统和乳房异常：男性乳腺发育、阳痿、阴茎异常勃起、逆向射精

呼吸、胸廓和纵膈异常：支气管痉挛加重、咳嗽、呼吸困难、鼻衄

皮肤/附属物：脱发、瘙痒、紫癜、皮疹、荨麻疹

血管异常：潮热、低血压

此外，在上市后报道有些高血压患者用药出现下列不良事件，但这些事件一般与未服用多沙唑嗪时出现的症状难以区分，包括心动过缓、心动过速、心悸、胸痛、心绞痛、心肌梗死、脑血管意外、心律失常。

【注意事项】

患者须知

服用本品时将药片完整吞服，不应咀嚼、掰开或碾碎。此缓释片中的多沙唑嗪被置入了一个不能被吸收的外壳中缓慢释放。当释放过程结束后，空壳将被排出体外。因此如果偶然在大便上见到药片类似物，无需担心。

体位性低血压/晕厥：

与所有的α受体阻滞剂一样，小部分的患者在治疗初始阶段出现了体位性低血压，表现为头晕和无力，极少出现意识丧失（晕厥）。使用α受体阻滞剂治疗时，应告知患者如何防止出现体位性低血压以及应对措施。在开始服用多沙唑嗪时，患者也应被告知在服用本品初始阶段如何防止因眩晕或无力而致的损伤。

与5型磷酸二酯酶抑制剂合用

多沙唑嗪与 5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂合用应慎重，因为在部分患者可能引起症状性低血压。尚未进行多沙唑嗪缓释片的研究。

与其它完全经肝脏代谢的药物一样，肝功能受损患者服用多沙唑嗪应慎重。

胃肠道异常

多沙唑嗪缓释片的胃肠道停留时间显著降低可能会影响到该药的药代动力学特性，乃至临床疗效。与其他不变形的材料相似，已有严重胃肠道腔径缩窄（病理性或医源性）的患者应慎用本品。

已有胃肠道狭窄患者服用另一种不变形的缓释剂型药物后出现梗阻症状的罕见报告。

术中虹膜松弛综合征

在既往或正在使用 α1 受体阻滞剂治疗的部分患者中观察到白内障手术术中虹膜松弛综合征（IFIS，一种小瞳孔综合征）。由于IFIS可能导致白内障手术过程中的并发症增加，因此，目前或既往使用 α1受体阻滞剂的患者，在术前应告知眼外科医师。

阴茎异常勃起：

α1受体拮抗剂（包括多沙唑嗪）引起阴茎异常勃起（持续数小时，性生活和自淫均不能解决）极少见，但处理不及时可导致永久性阳痿，故应告知患者该不良反应的严重性。

白细胞减少/中性粒细胞减少症

在高血压患者接受甲磺酸多沙唑嗪普通片治疗的对照临床试验中观察到，使用多沙唑嗪组较安慰剂组白细胞和中性粒细胞分别减少2.4%和1.0%，此现象在其它α受体阻滞剂中也可见。

其他

心绞痛患者在接受多沙唑嗪治疗之前应先采用可有效预防心绞痛发作的药物治疗。心绞痛患者从b受体阻滞剂转换为多沙唑嗪时，应充分注意b受体阻滞剂的撤药反应，直到患者

血液动力学稳定后才开始服用多沙唑嗪。有症状的心衰患者，在服用多沙唑嗪之前应先接受针对心衰的治疗。接受过心衰治疗的患者，考虑到病情恶化的可能，在多沙唑嗪治疗的早期

应加强随访。

治疗良性前列腺增生应与泌尿科医生合作进行。开始治疗前及治疗过程中应定期检查以排除前列腺癌。可通过指检、记录症状和测定前列腺特异性抗原(PSA)以期发现前列腺癌。

对驾驶和机械操作能力的影响

通常情况下本品对驾车或操作机械能力没有影响。但应向患者说明本品可引起头晕和疲劳（特别是刚开始治疗时），可导致反应能力下降。

【禁忌】

对本品所含活性成分或所含任何辅料过敏者禁用。近期发生心肌梗死者禁用。已接受多沙唑嗪治疗者如发生心肌梗死，应针对个体情况决定其梗死后的治疗。有胃肠道梗阻、食道梗阻或任何程度胃肠道腔径缩窄病史者禁用本品。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇：由于缺乏本品在妊娠时的临床经验，因此有关本品在孕期用药的安全性尚未确定。动物试验证明无致畸作用。动物试验发现，高剂量用药时可使胎儿存活率下降。孕期应避免使用本品；

哺乳期：动物试验发现，多沙唑嗪在动物乳汁中蓄积，尚不清楚在人乳汁的情况，所以哺乳期不应使用本品。

【儿童用药】有关本品在儿童中应用的有效性及安全性尚未证实。

【老人用药】常规剂量的多沙唑嗪可用于肾功能受损的患者及老年患者。

【药品相互作用】

血浆中大部分（98%）多沙唑嗪与蛋白结合。人血浆体外数据表明，多沙唑嗪对地高辛、华法林、苯妥英、吲哚美辛的蛋白结合无影响；在临床用药中多沙唑嗪与噻嗪类利尿剂、呋喃苯胺酸、β阻滞剂、非甾体类抗炎药物、抗生素、口服降糖药、促尿酸尿药或抗凝剂合并使用未发现任何不良药物相互作用。

【药物过量】

如果药物过量导致低血压，患者应立即平卧，取头低位。可根据个体情况，采取其它必要的支持治疗。由于多沙唑嗪与血浆蛋白结合率高，药物过量不宜采用透析法。

【包装规格】铝塑包装，10片/盒

【贮藏】30°C以下防潮贮存

【有效期】36个月

【生产企业】Pfrizer Pharmaceuticals

【分包装企业】辉瑞制药有限公司