【商品名】
【产品名称】醋酸阿比特龙片
【英文名】Abiraterone Acetate Tablets
【汉语拼音】CuSuanABiTeLongPian
【成份】
主要成份:醋酸阿比特龙
化学名称:17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯
化学结构式:
分子式:C26H33NO2
分子量:391.55
辅料:乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(K29/32)、十二烷基硫酸钠、二氧化硅、硬脂酸镁
【性状】本品为白色或类白色片。
【适应症】
本品与泼尼松或泼尼松龙合用,治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC);
新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC),包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月。
【用法用量】
推荐剂量
本品推荐剂量为1g(4×0.25g片)口服每日一次。
本品与泼尼松或泼尼松龙5mg口服每日2次联用,治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。
本品与与泼尼松或泼尼松龙5mg口服每日1次联用,治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)。
接受本品治疗的患者还应同时接受促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)或应进行过双侧睾丸切除术。本品须在餐前至少1小时和餐后至少2小时空腹服用(见【药代动力学】)。本品应当伴水整片吞服。请勿掰碎或咀嚼服用。
用药期间毒性监测
在开始使用本品治疗之前,应当检测血清转氨酶;并在接受治疗的前3个月每两周检测一次,此后每个月检测一次。对血压、血清钾和体液潴留应当每月监测一次。但对于存在充血性心力衰竭重大风险的患者,应在接受治疗的前3个月每两周监测一次,此后每月监测一次。
对于接受本品治疗前或治疗期间出现低钾血症的患者,应注意维持患者的血钾水平不低于4.0mM。
如果患者发生3级及3级以上毒性事件,包括高血压、低钾血症、水肿或其他非盐皮质激素毒性事件,则应停止治疗,并进行适当的医学处理。直到毒性症状缓解至1级或基线水平,方可重新开始使用本品治疗。
如果患者出现漏服本品、泼尼松或泼尼松龙,应以常规剂量于次日重新开始治疗。
肝功能损害和肝毒性情况下的剂量调整原则
肝功能损害
基线轻度肝功能损害的患者不需要调整剂量。
对于基线中度肝功能损害(Child-PughB级)的患者,本品的推荐剂量应降低至0.25g,每天1次。一项在基线中度肝功能损害(Child-PughB级)患者中开展药代动力学研究显示,在单次口服给药1g本品后,阿比特龙全身暴露量增加约4倍(见【药代动力学】)。
对于中度肝功能损害患者,开始治疗前、第1个月每周、随后2个月每2周、以及之后的每个月应对丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和胆红素水平进行监测。如果基线中度肝功能损害患者的ALT和/或AST升高>5×正常值上限(ULN),或总胆红素升高>3×ULN,须停药且勿再使用本品(见【药代动力学】)。
严重肝功能损害(Child-PughC级)患者不得使用本品。另一项试验在8例基线严重肝功能损害(Child-PughC级)受试者和8例肝功能正常的健康对照受试者中分析了阿比特龙的药物代谢动力学。与肝功能正常的受试者相比,基线严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量(AUC)增加7倍,游离药物部分的暴露量增加2倍。
肝毒性
对本品治疗期间发生肝毒性的患者(ALT和/或AST>5×ULN或总胆红素>3×ULN),应暂时中断本品治疗并调整剂量(见【注意事项】)。在肝功能水平恢复到基线水平或AST和ALT≤2.5×ULN且总胆红素≤1.5×ULN后,可降低剂量至0.75g每日1次再次治疗。对恢复治疗患者,至少每2周监测1次血清转氨酶和胆红素水平,3个月后每月监测1次。
如果0.75g每日1次给药时再次发生肝毒性,可在肝功能检查值恢复到基线水平或AST和ALT≤2.5×ULN并且总胆红素≤1.5×ULN后,降低剂量至0.5g每日1次再次治疗。
如果0.5g每日1次给药时再次发生肝毒性,须停药。
若无胆管梗阻或其他导致ALT和总胆红素同时升高的原因,当患者出现ALT>3×ULN伴随总胆红素>2×ULN时,需永久停用本品。
肾功能损害情况下的剂量调整
对肾功能损害患者,无需进行剂量调整(见【药代动力学】)。但在重度肾损害的前列腺癌患者中尚无临床经验,建议此类患者谨慎使用。
合并使用强CYP3A4诱导剂时的剂量调整
本品治疗期间避免合并使用强CYP3A4诱导剂(如苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥)。如果必须合并使用强CYP3A4诱导剂,需在合并用药期间增加本品的给药频率至每日2次(例如,从1g每日1次增至1g每日2次)。在停止合并使用强CYP3A4诱导剂后,应将本品调整至原给药剂量和频率(见【药物相互作用】)。
老年人
见【老年用药】。
儿童或青少年
尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效。
【药理毒理】
药理作用
醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙,阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂,可抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17),后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。
CYP17催化两个连续的反应:1)通过17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的17α-羟基衍生物;2)随后在C17,20裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙对CYP17的抑制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。
雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如GnRHa或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成,但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。
在安慰剂对照临床试验中,醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中,无需监测本品对血清睾酮水平的影响。
血清PSA水平可能变化,但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。
毒理研究
重复给药毒性:在大鼠13周和26周、猴13周和39周重复给药毒性试验中,在相当于约人临床暴露量(AUC)一半的情况下,醋酸阿比特龙可引起循环睾酮水平下降。因此,在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体(仅见于大鼠)和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在≥50mg/kg/day(接近于人AUC)剂量每日口服给药醋酸阿比特龙26周后,观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加。猴39周试验中,每日口服醋酸阿比特龙,在更高的剂量(高于人AUC的2倍)下未观察到白内障。
遗传毒性:醋酸阿比特龙和阿比特龙Ames试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:在雄性大鼠(13和26周)和猴(39周)重复给药毒性试验中,≥50mg/kg/天(大鼠)和≥250 mg/kg/天(猴)剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变,其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在大鼠和猴中观察到这些效应的AUC分别是接近和大约0.6倍于人的临床暴露量。
在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中,雄性大鼠给予30mg/kg/天以及更高剂量4周可见生殖系统器官重量降低、精子计数减少、精子活力降低、精子形态改变,生育力下降。未给药的雌性大鼠与给予30mg/kg/天剂量的雄性大鼠交配,导致黄体数量减少、着床和存活的胚胎减少,着床前丢失率升高。醋酸阿比特龙对雄性大鼠生育力的影响可在停药16周后恢复。雌性大鼠于交配前两周至妊娠第7天给予醋酸阿比特龙30mg/kg/天以及更高剂量,可引起动情周期不规则或延迟的发生率以及着床前丢失率升高(300mg/kg/天)。给予醋酸阿比特龙的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的参数未见差异。醋酸阿比特龙对雌性大鼠的影响可在停药4周后恢复。按照体表面积换算,大鼠30mg/kg/天的剂量约为人推荐剂量(1g/天)的0.3倍。
大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中,大鼠于妊娠第6-17天经口给予醋酸阿比特龙10、30、100mg/kg天(分别约相当于人AUC的0.03倍、0.1倍与0.3倍),可引起发育毒性,≥10mg/kg/剂量可见胚胎/胎仔死亡(着床后丢失率与吸收胎率升高、活胎数减少),胚胎发育延迟(骨骼)与双侧输尿管扩张,≥30mg/kg/剂量可引起胎仔肛门生殖器距离缩短,100mg/kg/剂量可引起胎仔体重减轻。≥10mg/kg/剂量可引起母体毒性。
致癌性:大鼠经口给药两年致癌性试验显示:雄性大鼠给予醋酸阿比特龙5、15和50mg/kg/天,雌性大鼠15、50和150mg/kg/天,各剂量均可引起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌,认为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人暴露量的0.8倍时,对雌性小鼠未见致癌性。在Tg.rasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中未见致癌性。
【药代动力学】
已在健康受试者和mCRPC患者中进行了本品及其活性代谢物阿比特龙药代动力学研究。在体内,本品迅速转化成阿比特龙。临床研究中,>99%分析样本中本品血浆浓度低于检测水平(<0.2ng/ml)。
吸收
mCRPC患者口服本品后,阿比特龙中位达峰时间为2小时。稳态下观察到阿比特龙蓄积,其暴露量(稳态AUC)是1g本品单次给药的2倍。
在mCRPC患者中,1g 每日1次剂量下Cmax和AUC稳态值(均数±SD)分别为226±178 ng/ml和993±639ngh/ml。在剂量范围0.25g-1g内,未观察到剂量比例性的重大偏离。剂量从1g增至2g时,暴露量没有显著增加(平均AUC增加8%)。
本品与食物同时服用时,阿比特龙的全身暴露量升高。本品与低脂餐(7%脂肪,300卡路里)同时服用时,阿比特龙Cmax和AUC0-∞分别增加至7倍和5倍左右;本品与高脂餐(57%脂肪,825卡路里)同时服用时,这些值分别增加至17倍和10倍左右。鉴于食物的多样性和可变性,本品与食物同时服用可能会导致暴露量升高且易变。故至少在服药前2小时内和服药后1小时内不能进食。另外,须用水整片送服本品(见【用法用量】)。
分布和蛋白结合
阿比特龙与人血浆蛋白、白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度结合(>99%)。稳态表观分布容积(均数±SD)为19669±13358 L。体外研究显示在临床相关浓度范围下,本品和阿比特龙均不是P-糖蛋白的底物,而本品是P-糖蛋白的抑制剂。
代谢
口服14C-醋酸阿比特龙胶囊后,醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙(活性代谢物)。此过程可能是在酯酶(尚未鉴别酯酶)作用下转化,而不是由CYP介导。阿比特龙在人血浆中的两个主要循环代谢物为硫酸阿比特龙(无活性)和N-氧化硫酸阿比特龙(无活性),各占暴露量的43%左右。CYP3A4和SULT2A1参与N-氧化硫酸阿比特龙形成,且SULT2A1也参与硫酸阿比特龙形成。
排泄
在mCRPC患者中,阿比特龙在血浆中的平均终末半衰期(均数 ± SD)为12 ±5小时。口服14C-醋酸阿比特龙后,从粪便和尿液中分别回收约88%和5%放射性剂量。粪便中存在的主要化合物为本品原型和阿比特龙(分别为给药剂量的55%和22%)。
肝功能损害患者
在基线轻度(n=8)或中度(n=8)肝功能损害(分别为Child-Pugh A和B级)受试者和8例肝功能正常的健康受试者中,评估了阿比特龙的药代动力学。基线轻度和中度肝功能损害受试者空腹单次口服1g后,阿比特龙的全身暴露量分别增加约1.1倍和3.6倍。在轻度和中度肝功能损害受试者中,阿比特龙的平均半衰期分别延长至18和19小时。
另一项试验在8例基线有严重肝功能损害(Child-Pugh C级)的受试者和8例肝功能正常的健康受试者中分析了阿比特龙的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比,基线有严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量(AUC)增加约7倍。此外,试验发现,基线有严重肝功能损害受试者的平均蛋白结合率比肝功能正常受试者低,因而严重肝功能损害受试者的游离药物部分的暴露量增加了2倍(见【用法用量】)。
肾功能损害患者
在接受稳定血液透析方案的终末期肾病患者(n=8)和肾功能正常的受试者(n=8)中,评估了阿比特龙的药代动力学。在终末期肾病患者组中,透析后1小时空腹单次口服1g本品,并在服药后96小时内采样用于药代动力学分析。结果显示与肾功能正常受试者相比,接受透析的终末期肾病受试者单次口服1g后阿比特龙全身暴露量并未升高(见【注意事项】)。
【不良反应】。
安全性特征概要
由于作用机制导致的药效动力学效应,本品可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。临床最常见的不良反应是外周水肿、低钾血症、高血压和尿路感染。其他重要的不良反应包括心脏疾病、肝脏毒性、骨折和过敏性肺泡炎。通常,盐皮质激素不良反应经处理后可以得到有效的控制。联合应用皮质类固醇能够降低这些药物不良反应的发生率和严重程度。
临床试验
由于临床试验的条件各异,不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性,也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。
在两项随机、安慰剂对照、多中心临床试验(研究COU-AA-301和研究COU-AA-302)中,招募了mCRPC患者,其中治疗组患者每天服用本品1000mg,每日1次,联合泼尼松5mg,每日2次。对照组服用安慰剂,联合泼尼松5mg,每日2次。第三项随机、安慰剂对照、多中心临床试验(研究212082PCR 3011)入组了高危mHSPC患者。治疗组患者每天服用本品1000mg,联合泼尼松(5 mg,每日1次)治疗。对照组中的患者接受安慰剂治疗。此外,在mCRPC患者中开展了2项随机、安慰剂对照试验(研究ABI-PRO-3001和研究ABI-PRO-3002)。5项随机对照试验中2230例患者的合并安全性数据构成了注意事项、1~4级不良反应以及1~4级实验室检查异常中数据的依据。在所有试验中,两组均需要接受GnRHa或既往接受过睾丸切除术。
在汇总数据中,阿比特龙治疗患者的中位治疗持续时间为11个月(0.1,43),安慰剂治疗患者的中位治疗持续时间为7.2个月(0.1,43)。临床试验报告的最常见(≥10%)的且在阿比特龙治疗组更常见(≥2%)的药物不良反应为疲乏、关节痛、高血压、恶心、水肿、低钾血症、潮热、腹泻、呕吐、上呼吸道感染、咳嗽和头痛。
临床试验报告的最常见(>20%)的且在阿比特龙治疗更常见(≥2%)的实验室检查异常是贫血、碱性磷酸酶升高、高甘油三酯血症、淋巴细胞减少症、高胆固醇血症、高血糖症和低钾血症。
阿比特龙组中53%的患者以及安慰剂组中46%的患者报告出现3-4级不良事件。阿比特龙组中14%的患者以及安慰剂组中13%的患者报告停药。导致本品和泼尼松停药的常见不良事件(≥1%)是肝脏毒性和心脏病。
阿比特龙组中7.5%的患者和安慰剂组中6.6%的患者报告出现了与治疗中不良事件相关的死亡。在阿比特龙组中,最常见的死亡原因是疾病进展(3.3%)。其他>5例患者报告的死亡原因包括肺炎、心跳呼吸骤停、死亡(无其他信息)和一般身体状况恶化。
研究COU-AA-301:既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌
研究COU-AA-301招募了1195例既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究规定,没有肝转移的情况下,若AST和/或ALT≥2.5×ULN,则该患者不能入组。有肝转移的患者,若AST和/或ALT>5×ULN也不符合入组条件。表1显示研究COU-AA-301中本品治疗组不良反应发生率较安慰剂组增加≥2%的不良反应或需特别关注的不良事件。本品联合泼尼松的中位治疗时间是8个月。
表1 研究301中醋酸阿比特龙组发生率较安慰剂组高≥2%的不良反应或需特别关注的不良事件
表2显示了研究COU-AA-301中关注的实验室检查异常。
研究COU-AA-302:未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌
研究COU-AA-302招募了1088例既往未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究排除了伴有肝转移的患者,AST和/或ALT≥2.5×ULN的患者也不符合入组条件。表3显示研究COU-AA-302中本品治疗组≥5%患者出现的且发生率较安慰剂组增加≥2%的不良反应。本品联合泼尼松的中位治疗时间是13.8个月。
表3 研究COU-AA-302中醋酸阿比特龙组发生率≥5%且较安慰剂组高≥2%的不良反应
表4显示了研究COU-AA-302中发生率15%以上,且本品治疗组发生率比安慰剂组更高(>5%)的实验室检查异常。
表4 研究COU-AA-302中醋酸阿比特龙组发生率>15%且比安慰剂组高>5%的实验室检查异常
研究212082PCR 3011:治疗高危mHSPC患者
研究212082PCR 3011招募了1199例既往未接受过细胞毒性化疗的新诊断高危mHSPC患者。排除伴有肝转移的患者,AST和/或ALT≥2.5倍ULN的患者也不符合入组条件。所有患者均在试验期间接受GnRHa或既往接受过双侧睾丸切除术。本品联合泼尼松的中位治疗时间为24个月。
表5显示了本品联合泼尼松组≥5%患者出现的且其发生率较安慰剂联合泼尼松组的发生率增加≥2%的不良反应。
表6显示了研究212082PCR 3011中发生率在15%以上且本品联合泼尼松治疗组中发生率比安慰剂组更高(>5%)的实验室检查异常事件。