卓乐定 盐酸齐拉西酮胶囊

【商品名】卓乐定/ZELDOX

【产品名称】盐酸齐拉西酮胶囊

【英文名】Ziprasidone Hydrochloride Capsules

【汉语拼音】YanSuanQiLaXiTongJiaoNang

【主要成份】

本品主要成份：盐酸齐拉西酮，其化学名称为：5-[2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氢-2（1H）-吲哚-2-酮盐酸盐一水合物。

化学结构式：

分子式：C₂₁H₂₁ClN₄OS·HCl·H₂O

分子量：467.42

【性状】本品硬胶囊，内容物为白色至微红色颗粒或粉末。

【适应症】本品适用于治疗成人精神分裂症。

【用法用量】

初始治疗：一次20mg，一日二次，餐时口服。视病情可逐渐增加到一次80mg、一日二次。为了确保最低有效剂量，在调整剂量前应仔细观察患者用药后的反应。剂量调整间隔一般应不少于2天，因为口服本品在1-3天内血药浓度达到稳定状态。

维持治疗：应定期评估并确定患者是否需维持治疗。尽管齐拉西酮维持治疗的时间长短尚未确定，但在52周临床试验中，精神分裂症患者持续使用齐拉西酮的有效剂量为：一次20-80mg，一日二次。在维持治疗期间，应采用最低有效剂量，多数情况下，使用20mg齐拉西酮每日两次即足够。

特殊人群用药：不同年龄、性别、种族人群，以及肾功能或者肝功能损伤的患者，一般均无需调整剂量。

【药理毒理】

药理作用

齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺D₂、D₃、5-羟色胺5HT_2A、5HT_2C、5HT_1A、5HT_1D、α1-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对D₂、5HT_2A、5HT_1D受体具有拮抗作用，对5HT1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。

与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉西酮的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对D2和5HT2受体的拮抗作用来发挥的。齐拉西酮除对多巴胺及5HT₂受体有拮抗作用外，对其他受体有相似的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对H1受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α1-肾上腺素能受体的拮抗作用可能是产生体位性低血压的原因。

毒理研究

遗传毒性Ames试验中，在无代谢活化时齐拉西酮可使一株鼠伤寒沙门氏菌回复突变率升高。小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性，小鼠微核试验结果为阴性。生殖毒性SD大鼠在齐拉西酮剂量为10～160mg/kg/天（按mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量200mg/天的0.5～8倍）时可见交配时间延长，在剂量为160mg/kg/天时生育力降低，在剂量为40mg/kg/天时对生育力未见影响。雄性大鼠在剂量为160mg/kg/天时与未给药雌性大鼠交配后，未见生育力降低，因此齐拉西酮可能仅对雌性大鼠的生育力有影响。在一项周期为6个月的大鼠试验中，给药剂量为200mg/kg（按mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量200mg/天的10倍），未见对睾丸的影响。

大鼠致畸敏感期给予齐拉西酮10～160mg/kg/天，可见胎仔体重降低、骨骼骨化延迟，但未见畸形，对发育无影响剂量为5mg/kg/天。在剂量为40和160mg/kg时可见母体毒性。家兔致畸敏感期给予齐拉西酮30mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200mg/天的3倍）可见胎仔结构畸形发生率增加，对发育无影响剂量为10mg/kg/天。

大鼠围产期给予齐拉西酮10mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200mg/天的0.5倍）或更高剂量，死产数增加，哺乳前4天存活动物数减少。在剂量为5mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量200mg/天的0.2倍）或更高剂量时，可见子代动物发育延迟和神经行为功能受损。

致癌性LongEvans大鼠和CD-1小鼠掺食法分别给予齐拉西酮2、6、12mg/kg/天或50、100、200mg/kg/天（按mg/m²推算，分别相当于人最大推荐剂量200mg/天的0.1～0.6倍和1～5倍），连续24个月。与对照组比较，大鼠和雄性小鼠中未见肿瘤发生率增加。在雌性小鼠中，可见垂体腺瘤和垂体癌、乳腺癌发生率呈剂量依赖性增加。啮齿类动物长期给予其他抗精神病药物可见垂体和乳腺增生，认为是催乳素介导的。小鼠掺食法给予齐拉西酮100、200mg/kg/天，连续1个月，可见雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠无影响。用大鼠掺食法给予齐拉西酮也未见催乳素改变。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤对人体用药风险的相关性尚不明确。

【药代动力学】

齐拉西酮的药理活性主要来自原形药物。口服盐酸齐拉西酮后经胃肠道吸收良好，分布广泛，6-8小时达血浆峰浓度，1-3天达到稳态血浓度，血浆蛋白结合率大于99%，齐拉西酮的平均表观分布容积为1.5L/kg，餐时服用20mg药物的绝对生物利用度约为60%，食物能增加本品的吸收约2倍。在推荐的临床剂量范围内，齐拉西酮的平均终末半衰期（T_1/2）约为7小时，平均表观系统清除率为7.5mL/min/kg。血浆蛋白结合率大于99%。口服齐拉西酮后主要经肝脏充分代谢，仅少量原形药经尿液（<1%）和粪便（<4%）排泄。齐拉西酮主要经三种代谢途径消除、生成四种主要的循环代谢产物:苯并异噻唑(BITP)亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别约为20%和66%，血清中原形齐拉西酮约为44%。体外人肝细胞组分研究表明，经两步生成S-甲基-二氢齐拉西酮。体外人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉西酮的CYP酶主要是CYP3A4，CYP1A2的作用较弱。在体分泌和代谢资料表明，不足1/3的齐拉西酮经细胞色素P450氧化代谢消除，约2/3齐拉西酮经醛氧化酶代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂情况尚不清楚。

年龄、性别和种族对齐拉西酮药代动力学无影响。不需要调整剂量。

吸烟：体外人肝细胞酶进行的研究表明，齐拉西酮不是CYP1A2酶的底物，吸烟应该对齐拉西酮的药代动力学无影响。群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致，群体药代动力学研究表明，吸烟和不吸烟对齐拉西酮的药代动力学无影响。

肾损伤：齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于1%，单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响，不需根据肾功能损伤程度调整用药剂量。

肝损伤：齐拉西酮主要经肝脏清除，肝损伤会导致齐拉西酮AUC增加。对13例Childs-PughA型和B型坏死性肝炎受试者进行的多剂量（20mg，每日两次，连续5天）研究结果显示，Childs-Pugh A型和B型受试者与相匹配的对照者（n=14）比较，AUC_0-12分别增加13%和34%。肝损伤患者的半衰期为7.1小时，而对照者为4.8小时。在狗体进行的毒理研究，当给予口服药物，药物暴露(血浆AUC)是最大临床暴露量2倍的剂量时，出现肝内胆汁淤积和血清ALT升高、碱性磷酸酶升高。在严重肝脏功能损伤患者中使用齐拉西酮的经验还不足，因此，在这组患者中，应谨慎使用齐拉西酮。

【不良反应】

国外上市前临床试验报道了以下不良事件：

精神分裂症患者：齐拉西酮组和安慰剂组不良事件所致停药率分别为4.1％（29/702）和2.2％（6/273）。主要不良事件为皮疹，齐拉西酮组有7例患者因皮疹停药（1％），安慰剂组为0。短期安慰剂对照试验中，发生率大于5％的常见不良反应见表1。

表1.精神分裂症患者短期（4周和6周）服用齐拉西酮的常见不良事件

表2列出了精神分裂症患者在急性期治疗（最长6周）时，不良事件的发生率，包括齐拉西酮组发生率超过2%的不良事件，和发生率大于安慰剂组患者的不良事件。

表2.精神分裂症患者短期（最长6周）安慰剂对照试验中，口服齐拉西酮所发生的不良事件

肿瘤的发生无关。现有的资料太少，还不适宜作出最后的结论。当长期高催乳素血症伴性腺功能减退时，可能导致骨密度降低。

16.潜在损害认知和运动功能

齐拉西酮最常见的不良事件为嗜睡。在4周和6周安慰剂对照试验中，齐拉西酮和安慰剂组嗜睡的发生率分别为14%和7%。在短期临床试验中，因嗜睡导致脱落的患者比例为0.3%。服药期间患者应谨慎从事需要精神支配的活动，如驾驶机动运输工具或驾驶具有危险性的机械，直到有理由确认，齐拉西酮治疗不会对上述活动产生不良影响为止。

17.阴茎异常勃起

上市前的资料中仅1例患者出现阴茎异常勃起。阴茎异常勃起与齐拉西酮之间的关系尚未确定。

具有α－肾上腺素能受体阻断作用的药物能诱发阴茎异常勃起，本品可能具有诱发阴茎异常勃起的作用。与其他精神类药物一样，该不良反应无剂量依赖性，且与治疗持续时间无关。严重的勃起异常可能需要手术治疗。

18.体温调节

尽管上市前没有齐拉西酮影响体温调节功能的报道，但由于抗精神病药具有干扰体温调节中枢的能力，建议如果患者患有导致体温升高的状况时，如过度运动、暴露在极热环境中、服用抗胆碱能的药物或处于脱水状态时，应慎用齐拉西酮。

19.自杀

精神疾病患者均具有潜在的自杀意图，药物治疗期间应密切监测高风险患者。处方齐拉西酮的药量应为有效控制症状的最小剂量，以降低药物过量风险。

20.合并其他疾病患者的用药

齐拉西酮用于治疗伴某些其他全身性疾病患者的临床经验十分有限，还未系统评价在近期患有心肌梗塞或不稳定性心脏病患者中使用齐拉西酮的疗效。心脏病患者应慎用齐拉西酮。

21.CNS药物/酒精

鉴于齐拉西酮主要作用于CNS，应谨慎与其他作用于中枢的药物合用。

22.跌倒

抗精神病药（包括齐拉西酮）可能引起嗜睡、体位性低血压以及动作和感觉不稳，从而可导致跌倒并因此而造成骨折或其他损伤。如果伴有可加剧这些不良反应的疾病、状况或用药，接受长期抗精神病药治疗的患者在开始抗精神病药治疗时应进行跌倒风险评估，之后还要定期进行该评估。

【禁忌】

1.QT间期延长

齐拉西酮剂量依赖性延长QT间期，并且已经证实一些延长QT间期的药物与致死性心律不齐有关。具有QT间期延长病史的患者（包括先天性长QT间期综合征）、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉西酮。

齐拉西酮禁忌与在药效学方面能够延长QT间期的药物、或者在处方信息中禁忌用于QTc间期延长患者的药物、以及有黑框警告慎重用于QTc间期延长患者的药物合用。齐拉西酮不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他Ia和III类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、三氧化砷、左醋美沙朵、甲磺酸多拉司琼、丙丁酚和他克莫司等合用。

2.对本品过敏的患者禁用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚未在妊娠妇女中进行充足的、设计良好的对照临床试验。应建议有生育能力的妇女在服用齐拉西酮时使用适当的避孕方法。鉴于人体使用经验有限，不建议在妊娠期间应用齐拉西酮。

非致畸类效应：妊娠晚期暴露于抗精神病药物（包括齐拉西酮）的新生儿在分娩后存在出现锥体外系神经异常和/或戒断症状的风险。有上市后报告在上述新生儿中出现激越，肌张力增强，肌张力减退，震颤，嗜睡，呼吸窘迫和喂养困难等。这些并发症的严重程度不同；在有些病例中症状为自限性，而在另一些病例中新生儿需要额外的药物治疗或监测。†

齐拉西酮仅应在预期获益大于风险时才在妊娠期间应用，而且给药剂量应尽可能低、疗程尽可能短。

目前尚不清楚齐拉西酮是否分泌入母乳中，服用齐拉西酮的妇女不应哺乳。

【儿童用药】

本品在18岁以下儿童及青少年患者中用药的安全有效性尚未确立。

【老年用药】

应降低起始剂量、缓慢调整剂量，并密切监测患者。

【药物相互作用】

(1)齐拉西酮不应与延长QT间期的药物合用。

(2)齐拉西酮主要作用于中枢神经系统，与其他作用于中枢的药物合用时应十分谨慎,这些药物包

括酒精及作用于多巴胺能和5-羟色胺能系统的药物。

(3)齐拉西酮可能诱发低血压，因此可能会增强某些抗高血压药物的疗效。

(4)齐拉西酮可能拮抗左旋多巴胺和多巴胺激动剂的作用。

其他药物对齐拉西酮的影响

卡马西平：卡马西平为CYP3A4诱导剂，每日两次连续21天服用200mg卡马西平，患者齐拉西酮的AUC降低约35%。卡马西平剂量越高，齐拉西酮的AUC降得越多。

体外数据表明，齐拉西酮是一种P-糖蛋白（P-gp）底物。在体内的相关性是未知的。CYP3A4诱导剂与P-gp的联合使用，如卡马西平，利福平和圣约翰草（贯叶金丝桃）可能造成齐拉西酮浓度的降低。

酮康唑：酮康唑为强效CYP3A4抑制剂，患者每天服用400mg酮康唑，连续5天，齐拉西酮的AUC和Cmax增加约35－40%。其他CYP3A4抑制剂有相似的作用。

西米替丁：800mg西米替丁，每日一次，服用2天，对齐拉西酮药代动力学无影响。

制酸剂：合用30mL抗酸剂（Maalox®）,对齐拉西酮药代动力学无影响。

此外，在对照临床试验中，对入组的精神分裂症患者进行的群体药代动力学分析表明，与苯扎托品、普萘洛尔和劳拉西泮合用，齐拉西酮的药代动力学无显著性改变。

齐拉西酮对其他药物的影响

体外试验表明，与主要经CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4清除的药物合用，齐拉西酮不会干扰其代谢。几乎没有因为置换作用而造成齐拉西酮与其他药物间的相互作用。

锂：齐拉西酮（40mg，每日两次）、与锂（450mg，每日两次）合用7天，不会影响锂的稳态血药浓度或肾清除率。

因服用本品和锂后均可出现心脏传导改变，故二者合用可能导致潜在的药效学方面的相互作用（包括心律失常）。但在本品和锂合用的辅助治疗试验中，无具有临床意义的QTc延长的报告。二者合用时应谨慎。

口服避孕药：齐拉西酮（20mg，每日两次）与口服避孕药炔雌醇（0.03mg）和左炔诺孕酮（0.15mg）合用，不会影响这两种口服避孕药的药代动力学。

右美沙芬：与体外试验结果一致，一项在健康志愿者中进行的研究结果显示，齐拉西酮不会改变CYP2D6的底物－右美沙芬代谢生成其主要代谢产物右啡烷的过程。尿中右美沙芬/右啡烷的比值无显著性改变。

与血浆蛋白结合的药物：齐拉西酮与血浆蛋白广泛结合。体外研究显示，华法林或普萘洛尔这两种高血浆蛋白结合的药物并不改变齐拉西酮的血浆蛋白结合状况，齐拉西酮也不改变这些药物的结合状况。因此，不太可能因置换作用发生与齐拉西酮的药物相互作用。

【药物过量】

人体药物过量经验：在5400例患者或正常受试者参加的上市前的临床试验中，偶然或有意过量使用齐拉西酮共10人，所有这些患者均存活，未出现后遗症。服最大剂量3240mg的患者仅出现如下不良反应：轻度镇静、言语不清和一过性高血压（200/95）。

上市后的使用中，报告的与齐拉西酮过量相关的不良事件主要包括：锥体外系症状、嗜睡、震颤和焦虑。

过量处理：一旦出现急性过量，建立并保持通风，确保氧气充足。可以静脉输液或洗胃（如果患者不清醒，可插管，插管后洗胃），考虑泻药与活性炭一起使用。过量用药后可能出现头颈部感觉迟钝、癫痫发作或张力障碍反应，这可能导致吸入风险,诱发呕吐。

立即监测心血管功能并持续监测心电图，以发现可能出现的心律失常。如果服药治疗心律失常，需谨慎应用丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺和奎尼丁，因为理论上这些药物可能增加齐拉西酮致QT间期延长的风险。

采取适当的措施，如静脉输液的方式处理低血压和循环衰竭，如果使用拟交感神经药物改善血管功能，就不能使用肾上腺素和多巴胺，因为β受体激动作用加上齐拉西酮的α1拮抗作用可能加剧低血压。同样地，溴苄胺（抗心律失常药）的肾上腺素阻断特性可能会协同齐拉西酮的这方面作用，也可能加重低血压，使问题复杂化。

对严重的锥体外系症状，可用抗胆碱能药物处理。齐拉西酮过量时，无特殊的解毒药,也不能透析。可以考虑使用多种药物进行对症处理。应密切进行医学观察和监测，直到患者康复。

滥用：尚未在动物或人类中系统研究齐拉西酮的潜在滥用情况。虽然临床试验未见觅药行为倾向，但此类观察结果不是系统的，并且无法基于这一有限经验来预测中枢神经系统活性药物在上市后的误用、分流和/或滥用情况。因此，应对有药物滥用史的患者进行谨慎评价，并对此类患者

的齐拉西酮误用或滥用迹象进行密切观察（例如：出现耐受性、剂量增加、觅药行为）。

依赖性：尚未在动物或人类中系统研究齐拉西酮的潜在耐药性或躯体性依赖。

【临床试验】

国外上市前对本品进行了以下研究：

三个短期（4周和6周研究）和一个长期（52周研究）对照研究评价了齐拉西酮治疗符合DSM-III-R精神分裂症或分裂情感性精神障碍诊断标准的住院患者的疗效，这些研究中使用了几个评估工具评定精神病性症状和体征，包括简明精神疾病评定量表（BPRS）和阳性和阴性症状评定量表(PANSS)，这两个量表包括多项精神心理学条目，经常用在评价药物治疗精神疾病疗效的研究中。

另一个传统的评估工具，是临床总体印象量表(CGI)，反映了有经验的对精神分裂症症状表现非常熟悉的评估者对患者总体临床状态的印象。另外，在一些临床研究中，还使用了阴性症状量表(SANS)和蒙哥马利抑郁量表(MADRS)。

在这项52-周的安慰剂对照维持治疗研究中(N=294)，齐拉西酮剂量20、40和80mg，每日两次，预防疾病的复发的效果明显优于安慰剂治疗，BPRS总分和精神症状因子分、CGI、PANSS总分和阴性症状分量表分以及由于社会功能的总体印象量表评分，都明显优于安慰剂。齐拉西酮和安慰剂治疗由于不良事件而停药的比例分别是7-10%，安慰剂组为15%。

两个多中心、安慰剂对照研究中，评价了齐拉西酮治疗急性精神分裂症患者，伴有临床意义的抑郁症状(MADRS≥14)，经齐拉西酮治疗后抑郁症状明显改善，一项研究中，齐拉西酮剂量为60mg，每日两次；另一项研究中，齐拉西酮剂量为80mg，每日两次；MADRS评分与安慰剂组比较，疗效差异具有统计学显著性(p<0.05)。

【贮藏】30℃以下室温保存。

【包装】铝/铝泡眼；4 粒/盒，10 粒/盒。

【有效期】60 个月。

【生产厂商】Pfizer Australia Pty Limited

【公司名称】Pfizer Australia Pty Limited

警示语

与痴呆有关的老年精神病患者死亡率增加

与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。研究显示，与非典型抗精神病药物相似，采用传统抗精神病药物治疗可能增加死亡率。观察研究中死亡率的增加归因于抗精神病药物还是患者本身的某些特性造成的，目前尚不清楚。本品未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者（参见【注意事项】）。