丙通沙 索磷布韦维帕他韦片

【商品名称】丙通沙

【通用名称】索磷布韦维帕他韦片

【汉语拼音】SuoLinBuWeiWeiPaTaWeiPian(BingTongSha)(JiSanDai)

【英文名称】Sofosbuvir and velpatasvir Tablets

【主要成份】本品为复方制剂，其组份为：每片含 400 mg 索磷布韦和 100 mg 维帕他韦。

【性 状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至棕黄色。薄膜衣片一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“7916”。

【适应症】本品用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染(参见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】)。

【用法用量】Epclusa 的推荐剂量为每日一次，每次口服一片，随食物或不随食物服用(参见【药代动力学】)。详情请见说明书。

【药理毒理】

本品为索磷布韦与维帕他韦组成的复方制剂。

索磷布韦是丙肝非结构蛋白5B依赖性RNA聚合酶抑制剂，是一种核苷酸药物前体。代谢产物GS-461203(尿苷类似物三磷酸盐)被NS5B聚合酶嵌入HCV RNA而终止复制，GS-461203既不是人类DNA和RNA聚合酶抑制剂，也不是线粒体RNA聚合酶抑制剂。

维帕他韦是丙肝非结构蛋白5A依赖性RNA聚合酶抑制剂，体外耐药性选择和交叉耐药性研究提示，维帕他韦的作用机制为靶标NS5A。

抗病毒活性

索磷布韦和维帕他韦对实验室分离株中编码NS5B和NS5A序列的全长或嵌合复制子的50% 有效浓度 (EC50) 值见表13。

表13：索磷布韦和维帕他韦对全长或嵌合实验室复制子的活性

NA = 未提供

a. 来自相同实验室复制子的多次实验平均值。

b. 检测中利用了携带源于基因型 2b、5a 或 6a 的 NS5B 基因的稳定嵌合 1b 复制子。

c. 数据来自全长NS5A复制子的不同分离株，或携带含 L31 或 M31 多态性的全长NS5A 基因的嵌合NS5A 复制子的不同分离株。

d. 数据来自携带 NS5A 氨基酸 9-184 的嵌合 NS5A 复制子。

表14：索磷布韦和维帕他韦对临床分离株的复制子 EC50 值

NA = 未提供

40% 的人血清对索磷布韦的抗HCV活性无影响，但是会使维帕他韦抗基因型1a HCV复制子的抗HCV活性下降13倍。索磷布韦与维帕他韦联用的评估显示，在降低复制子细胞 HCV RNA 水平方面无拮抗作用。

【毒理研究】

索磷布韦

遗传毒性：索磷布韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：索磷布韦在剂量为20、100、500mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物(GS-331007)的暴露量约为人临床剂量下暴露量的8倍。索磷布韦对大鼠(500mg/kg/日)和兔(300mg/kg/日)未见致畸作用。GS-331007在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量暴露的5～10倍和12～28倍。GS-331007可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。

致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雌、雄小鼠给予索磷布韦剂量分别达600mg/kg/日、200mg/kg/日，雌、雄大鼠的给药剂量750mg/kg/日，未见致癌性。GS-331007在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量暴露的3倍(雄)和15倍(雌)，在大鼠体内的暴露量分别相当于人给药剂量暴露量的7倍(雄)和9倍(雌)。

维帕他韦

遗传毒性：维帕他韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：维帕他韦在剂量为20、60 、 200 mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见影响。在小鼠和大鼠发育毒性研究中，当维帕他韦的AUC暴露量分别相当于人临床剂量暴露的约31倍和6倍时，未见致畸作用。当维帕他韦的AUC暴露量相当于人临床剂量暴露的0.7倍时，兔可观察到内脏畸形增加，提示可能存在致畸作用，但尚不清楚与人的相关性。在大鼠围产期毒性研究中，当维帕他韦的AUC暴露量相当于人临床剂量暴露的5倍时，对子代的行为、生殖和发育未见影响。维帕他韦可通过大鼠乳汁分泌。

致癌性：在SD大鼠进行104周致癌性试验和在RasH2小鼠中进行27周致癌性试验，结果提示给药SD大鼠给予维帕他韦20、60、200mg/kg剂量未见致癌性，RasH2转基因小鼠给予维帕他韦30、100、1000mg/kg剂量未见致癌性。

【药代动力学】

吸收

在健康成年受试者和慢性丙肝患者中评估了索磷布韦、GS-331007 和维帕他韦的药代动力学特性。经口给予 Epclusa 后，索磷布韦吸收迅速，在给药后 1 小时观测到中位血浆浓度峰值。在给药后 3 小时观测到 GS-331007 的中位血浆浓度峰值。在给药后 3 小时观测到维帕他韦的中位浓度峰值。

基于对 HCV 感染患者进行的人群药代动力学分析，索磷布韦 (n = 982)、GS-331007 (n = 1,428) 和维帕他韦 (n = 1,425) 的稳态 AUC0-24 分别为 1,260、13,970 和 2,970 ng/mL。索磷布韦、GS-331007 和维帕他韦的稳态 Cmax 分别为 566、868 和 259 ng/mL。索磷布韦和 GS-331007 的 AUC0-24 和 Cmax 在健康成年受试者中与在 HCV 感染患者中相似。HCV 感染患者的维帕他韦 AUC0-24 和 Cmax 分别比健康受试者 (n = 331) 低 37% 和 41%。

食物影响

相对于空腹条件，随中度脂肪餐(~600 kcal，30% 脂肪)或高脂肪餐(~800 kcal，50% 脂肪)单次给予 Epclusa 后，维帕他韦 AUC0-inf 分别增加了 34% 和 21%，维帕他韦 Cmax 分别增加了 31% 和 5%。中度或高脂肪餐分别使索磷布韦 AUC0-inf 增加了 60% 和 78%，但未显著影响索磷布韦 Cmax。中度或高脂肪餐没有改变 GS-331007 AUC0-inf，但使 Cmax 分别增加了 25% 和 37%。随食物或不随食物服用 Epclusa 的 HCV 感染患者在 3 期研究中的应答率相似。可在不考虑食物的情况下给予 Epclusa。

分布

索磷布韦与人血浆蛋白的结合率约为 61-65%，在 1 ?g/mL 至 20 ?g/mL 的范围内，结合率与药物浓度无关。在人血浆中，GS-331007 的蛋白结合率极低。向健康受试者单次给予 400 mg [14C]-索磷布韦后，[14C]-放射性的血液与血浆之比约为 0.7。

维帕他韦的人血浆蛋白结合率 > 99.5%，药物浓度为 0.09 μg/mL 至 1.8 ?g/mL 时，此结合率不受药物浓度影响。向健康受试者单次给予 100 mg [14C]-维帕他韦后，[14C]-放射性的血液与血浆之比范围为 0.52 至 0.67。

生物转化

索磷布韦在肝脏中被广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸盐 GS-461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶 A (CatA) 或羧酸酯酶 1 (CES1) 催化的羧基酯部分的连续水解和经组氨酸三联体核苷结合蛋白 1 (HINT1) 进行的磷酰胺酯裂解，之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。脱磷酸作用形成核苷代谢产物 GS-331007，此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗 HCV 活性。索磷布韦和 GS-331007 不是 UGT1A1 或 CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 酶的底物或抑制剂。单次经口给予 400 mg [14C]-索磷布韦后，GS-331007 约占总系统暴露量的 90% 以上。

维帕他韦是 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 的底物(转换率较低)。100 mg [14C]-维帕他韦单次给药后，血浆中的大部分 (> 98%) 放射性是母体药物。单羟基化和去甲基化维帕他韦是在人血浆中鉴别出的代谢产物。维帕他韦原形药物是粪便中存在的主要类型。

消除

单次经口给予 400 mg [14C]-索磷布韦后，[14C]-放射性的平均总回收率大于 92%，其中尿、粪便与呼气中分别约回收了 80%、14% 与 2.5%。尿中回收的索磷布韦剂量大部分是 GS-331007 (78%)，另有 3.5% 以索磷布韦形式回收。这些数据表明 GS-331007 的主要消除途径是肾清除。Epclusa 给药后，索磷布韦和 GS-331007 的中位终末半衰期分别为 0.5 和 25 小时。

单次经口给予 100 mg [14C]-维帕他韦后，[14C]-放射性的平均总回收率为 95%，其中粪便与尿中分别约回收了 94% 与 0.4%。维帕他韦原形药物是粪便中的主要类型，平均占给药剂量的 77%，之后是单羟基化维帕他韦 (5.9%) 和去甲基化维帕他韦 (3.0%)。这些数据表明母体药物的胆汁排泄是维帕他韦的主要消除途径。Epclusa 给药后，维帕他韦的中位终末半衰期约为 15 小时。

线性/非线性

在 25 mg 至 150 mg 剂量范围内，维帕他韦 AUC 以与剂量成比例的方式增加。在 200 mg 至 1,200 mg 剂量范围内，索磷布韦和 GS-331007 AUC 与剂量近似成比例。

索磷布韦/维帕他韦体外药物间相互作用可能性

索磷布韦和维帕他韦是药物转运体 P-gp 和 BCRP 的底物，而 GS-331007 不是。维帕他韦还是 OATP1B 的底物。在体外，观察到维帕他韦通过 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 进行缓慢代谢转换。

维帕他韦是药物转运体 P-gp、BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的抑制剂，其与这些转运体的药物相互作用主要发生在吸收过程中。在临床相关血浆浓度下，维帕他韦不是肝转运体胆盐输出泵 (BSEP)、牛磺胆酸钠协同转运蛋白 (NTCP)、OATP2B1、OATP1A2 或有机阳离子转运体 (OCT) 1、肾转运体 OCT2、OAT1、OAT3 或多药耐药相关蛋白 2 (MRP2) 或多药物和毒素排出转运蛋白 (MATE) 1 或者 CYP 或尿苷葡糖醛酸基转移酶 (UGT) 1A1 酶的抑制剂。

索磷布韦和 GS-331007 不是药物转运体 P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3 和 OCT1 的抑制剂。GS-331007 不是 OAT1、OCT2 和 MATE1 的抑制剂。

特殊人群中的药代动力学

种族和性别

对于索磷布韦、GS-331007 或维帕他韦，未发现由种族或性别引起的临床相关药代动力学差异。

老年人

HCV 感染患者的人群药代动力学分析显示，在所分析的年龄范围(18 至 82 岁)内，年龄对索磷布韦、GS-331007 或维帕他韦暴露量无临床相关影响。

肾功能损害

在轻度(eGFR ≥ 50 且 < 80 mL/min/1.73 m2)、中度(eGFR ≥ 30 且 < 50 mL/min/1.73 m2)和重度 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) 肾功能损害以及患有 ESRD 且需要进行血液透析的 HCV 阴性患者中，于 400 mg 索磷布韦单次给药后研究了索磷布韦的药代动力学。与肾功能正常 (eGFR > 80 mL/min/1.73m2) 的患者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中，索磷布韦 AUC0-inf 分别高出 61%、107% 和 171%，GS-331007 AUC0-inf 则分别高出 55%、88% 和 451%。对于 ESRD 患者，当在血液透析前 1 小时给予索磷布韦时，索磷布韦 AUC0-inf 高出 28%;相比之下，在血液透析后 1 小时给予索磷布韦时，相应值高出 60%。ESRD 患者在血液透析前 1 小时或透析后 1 小时接受索磷布韦给药时，GS-331007 的 AUC0-inf 分别至少高出 10 倍和 20 倍。GS-331007 可通过血液透析有效去除，提取系数约为 53%。索磷布韦 400 mg 单次给药后，4 小时血液透析可去除 18% 的给药剂量(参见“用法用量”章节)。

在重度肾功能损害(根据 Cockcroft-Gault 法得出的 eGFR < 30 mL/min)的 HCV 阴性患者中研究了 100 mg 维帕他韦单次给药后维帕他韦的药代动力学。与肾功能正常的受试者相比，重度肾功能损害受试者中维帕他韦 AUCinf 高出 50%(参见【用法用量】)。

肝功能损害

在出现中度和重度肝功能损害(CPT B 级和 C 级)的 HCV 感染患者中进行 7 天

400 mg 索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能损害患者的索磷布韦 AUC0-24 分别高出 126% 和 143%，而 GS-331007 AUC0-24 则分别高出 18% 和 9%。HCV 感染患者的人群药代动力学分析表明，肝硬化(包括失代偿性肝硬化)对索磷布韦和 GS-331007 暴露量无临床相关影响。

在出现中度和重度肝功能损害(CPT B 级和 C 级)的 HCV 阴性患者中研究了 100 mg 维帕他韦单次给药后维帕他韦的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，中度或重度肝功能损害患者的维帕他韦总血浆暴露量 (AUCinf) 相似。HCV 感染患者的人群药代动力学分析表明，肝硬化(包括失代偿性肝硬化)对维帕他韦暴露量无临床相关影响(参见【用法用量】)。

体重

根据人群药代动力学分析，体重对索磷布韦或维帕他韦暴露量无具有临床意义的影响。

儿童人群

尚未确定索磷布韦、GS-331007 和维帕他韦在儿童患者中的药代动力学(参见【用法用量】)。

【不良反应】安全性特征总结： Epclusa 的安全性评估基于基因型 1、2、3、4、5 或 6 HCV 感染患者(患或未患代偿期肝硬化)的汇总 3 期临床研究数据，包括接受 12 周 Epclusa 治疗的 1,035 名患者。 对于接受 12 周 Epclusa 治疗的患者，因不良事件而永久停止治疗的患者比例为 0.2%，出现任何严重不良事件的患者比例为 3.2%。在临床研究中，头痛、疲劳和恶心是在接受 12 周 Epclusa 治疗的患者中报告的昀常见(发生率 ≥ 10%)的治疗引发不良事件。上述及其他不良事件在接受安慰剂治疗的患者与接受 Epclusa 治疗的患者中的报告频率相似。 失代偿期肝硬化患者： 已在一项开放标签研究中评估了 Epclusa 的安全性特征，在该研究中 CPT B 级肝硬化患者接受了 12 周 Epclusa 治疗(n = 90)、12 周 Epclusa + RBV 治疗 (n = 87) 或 24 周 Epclusa 治疗 (n = 90)。研究观察到的不良事件与失代偿期肝病的预计临床后遗症或当患者接受Epclusa与利巴韦林联合用药时，利巴韦林的已知毒性特征一致。 在接受 12 周 Epclusa + RBV 治疗的 87 名患者中，分别有 23% 和 7% 的患者在治疗期间的血红蛋白下降至低于 10 mg/dL 和 8.5 mg/dL。15% 的接受 12 周 Epclusa + RBV 治疗的患者因不良事件而停用了利巴韦林。 选定不良反应的说明 心律失常 当索磷布韦与其他直接作用抗病毒药物联合，并合用药物胺碘酮和/或降低心率的其他药品时，观察到严重心动过缓和心脏传导阻滞情况(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。 疑似不良反应的报告 药品被批准上市后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的获益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

【禁 忌】对活性成分或任一赋形剂出现超敏反应。 与强效P-gp诱导剂和强效CYP诱导剂联用强效 P-糖蛋白(P-gp)诱导剂或强效细胞色素P450(CYP)诱导剂类药品(利福平、利福布盯圣约翰草 [Hypericumperforatum]、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英)。联合用药会显著降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，并可能导致 Epclusa失去疗效(参见【药物相互作用】)。

【注意事项】

警告：HCV 和 HBV 合并感染患者中的乙型肝炎病毒再激活风险

在开始 EPCLUSA 治疗前对所有患者进行当前或既往乙型肝炎病毒 (HBV) 感染迹象检测。已在正接受或已完成 HCV 直接作用抗病毒药物治疗及未接受 HBV 抗病毒治疗的 HCV/HBV 合并感染患者中报告了 HBV 再激活。一些病例导致了暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。在 HCV 治疗和治疗后随访期间监测 HCV/HBV 合并感染患者是否出现肝炎发作或 HBV 再激活。根据临床指征对 HBV 感染实施适当的患者管理。

Epclusa不应与含索磷布韦的其他药品同时给药。

严重心动过缓和心脏传导阻滞

当索磷布韦与其他直接作用抗病毒药 物(DAA) 联合用药，并合用药物胺碘酮(含或不含其他降低心率的药品)一起使用时，观察到严重心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定机制。

整个索磷布韦加 DAA 的临床开发过程中，合并使用胺碘酮的的病例数量非常有限。上述情况可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才在接受 Epclusa 治疗的患者中使用胺碘酮。

如果认为有必要合用胺碘酮，建议在开始 Epclusa 治疗时对患者进行严密监测。应在适当的临床环境中对明确存在高心动过缓风险的患者进行 48 小时的持续监测。

由于胺碘酮的半衰期较长，对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始 Epclusa 治疗的患者，也要进行适当监测。

应该提醒所有接受 Epclusa 与胺碘酮联合给药(含或不含其他降低心率的药品)的患者注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并建议患者在出现此类症状时须立即寻求医疗建议。

先前采用含 NS5A 的方案治疗失败的患者

尚无临床数据支持索磷布韦维帕他韦用于治疗先前采用含另一种 NS5A 抑制剂的方案治疗失败患者的疗效。然而，基于通常在采用含其他 NS5A 抑制剂的方案治疗失败的患者中观察到的 NS5A 耐药相关变异 (RAV)、维帕他韦的体外药理学及 ASTRAL 研究中纳入的存在基线 NS5A RAV 且未经 NS5A 相关治疗的患者中索磷布韦/维帕他韦的治疗结局，对于采用含 NS5A 的方案治疗失败和被认为有较高的临床疾病进展风险以及没有替代治疗选择的患者，可考虑 24 周 Epclusa + RBV 治疗。

肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整 Epclusa 剂量。尚未在重度肾功能损害 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2) 或需要进行血液透析的 ESRD 患者中评估 Epclusa 的安全性。对于肌酐清除率 < 50 mL/min 的患者，当 Epclusa 与利巴韦林联用时，另请参阅利巴韦林的处方信息(参见【药代动力学】)。

与中度 P-gp 诱导剂或中度 CYP 诱导剂联用

中度 P-gp 诱导剂或中度 CYP 诱导剂类药品(如奥卡西平、莫达非尼或依非韦伦)可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致 Epclusa 的疗效降低。不建议此类药品与 Epclusa 联用(参见【药物相互作用】)。

与特定的 HIV 抗逆转录病毒治疗方案联用

已证明 Epclusa 可增加替诺福韦暴露量，尤其是在与含富马酸替诺福韦酯和一种药代动力学增强剂(利托那韦或考比司他)的 HIV 治疗方案一起使用时。尚未确定富马酸替诺福韦酯在 Epclusa 与药代动力学增强剂背景下的安全性。应考虑 Epclusa 与含艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复合片剂或富马酸替诺福韦酯与增强型 HIV 蛋白酶抑制剂(例如阿扎那韦或地瑞那韦)联用时的潜在风险和获益，尤其是对于肾功能不全风险增加的患者。应对接受 Epclusa 与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或与富马酸替诺福韦酯和增强型 HIV 蛋白酶抑制剂联合给药的患者进行监测，以确定是否存在与替诺福韦相关的不良反应。请参考富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯处方信息，了解关于肾脏监测的建议。

CPT C 级肝硬化

尚未在 CPT C 级肝硬化患者中评估 Epclusa 的安全性和疗效(参见【不良反应】和【药理毒理】)。

肝脏移植患者

尚未评估肝脏移植后 HCV 感染患者使用 Epclusa 治疗的安全性和疗效。应评估个体患者潜在获益和风险，根据推荐剂量(参见【用法用量】)进行Epclusa 治疗。

对驾驶及操作机械能力的影响

Epclusa 对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。

【儿童用药】

尚未确定 Epclusa 在儿童及 18 岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。

【老年患者用药】

Epclusa 的临床研究纳入了 156 名年龄为 65 岁及以上的患者(占 3 期临床研究中患者总数的 12%)。在各治疗组间，≥ 65 岁的患者的应答率与 < 65 岁患者的应答率相似。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

尚无孕妇使用索磷布韦、维帕他韦或 Epclusa 的数据或此类数据非常有限(不足 300 例妊娠结局)。

索磷布韦

关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响(参见【药理毒理】)。

相对于推荐临床剂量下的人类暴露量，无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界(参见【药理毒理】)。

维帕他韦

动物研究已表明可能与生殖毒性相关(参见【药理毒理】)。

作为一种预防措施，妊娠期间不建议使用 Epclusa。

哺乳

尚不清楚索磷布韦、索磷布韦的代谢物或维帕他韦是否会分泌到人乳中。

动物实验所得药代动力学数据显示维帕他韦和索磷布韦的代谢产物通过乳汁排出。

不能排除对于新生儿/婴儿的风险。因此，哺乳期间不应使用 Epclusa。

生育力

尚无 Epclusa 影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明索磷布韦或维帕他韦对生育力产生有害影响。

如果利巴韦林与 Epclusa 联合使用，则参考利巴韦林的处方信息，了解关于妊娠、避孕和哺乳的详细建议。

【药物相互作用】

由于 Epclusa 含索磷布韦和维帕他韦，单独使用这些活性物质时发现的任何相互作用均可能在使用 Epclusa 时发生。

Epclusa 影响其他药品的可能性

维帕他韦是药物转运体 P-gp、乳腺癌耐药蛋白 (BCRP)、有机阴离子转运多肽 (OATP) 1B1 和 OATP1B3 的抑制剂。Epclusa 与这些转运体的底物类药品联用时，可能会增加此类药品的暴露量。关于与 P-gp(地高辛)、BCRP(瑞舒伐他汀)和 OATP(普伐他丁)的敏感底物的相互作用示例，请参阅表 3。

其他药品影响 Epclusa 的可能性

索磷布韦和维帕他韦是药物转运体 P-gp 和 BCRP 的底物。维帕他韦还是药物转运体 OATP1B 的底物。在体外，观察到维帕他韦通过 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 进行缓慢代谢转换。P-gp 强效诱导剂或 CYP2B6、CYP2C8 或 CYP3A4 强效诱导剂类药品(例如利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英)可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致索磷布韦/维帕他韦的疗效降低。禁止此类药品与 Epclusa 联用(参见【禁忌症】)。中度 P-gp 诱导剂或中度 CYP 诱导剂类药品(如奥卡西平、莫达非尼或依非韦伦)可能会降低索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度，从而导致 Epclusa 的疗效降低。使用 Epclusa 时不建议与此类药品联用(参见【注意事项】)。与抑制 P-gp 或 BCRP 的药品联用可能会增加索磷布韦或维帕他韦的血浆浓度。抑制 OATP、CYP2B6、CYP2C8 或 CYP3A4 的药品可能会增加维帕他韦的血浆浓度。预计不会出现有临床意义的、由 P-gp、BCRP、OATP 或 CYP450 抑制剂介导的与 Epclusa 之间的药品相互作用;Epclusa 可与 P-gp、BCRP、OATP 和 CYP 抑制剂联用。

使用维生素 K 拮抗剂治疗的患者

由于 Epclusa 治疗期间肝功能可能发生变化，所以建议密切监测国际标准化比值 (INR) 的数值。

Epclusa 与其他药品之间的相互作用

表 3 提供了已经确定的或者可能具有临床意义的药品相互作用列表(其中最小二乘几何平均值 [GLSM] 比的 90% 置信区间 [CI] 标示如下：在预先确定的相互作用界限范围之内“?”，高于此范围“↑”或低于此范围“↓”)。所述药品相互作用基于使用索磷布韦/维帕他韦或维帕他韦和索磷布韦作为单一药剂开展的研究得出，或者其是使用索磷布韦/维帕他韦时可能发生的预计药品相互作用。此表并未包含全部。

【药物过量】

索磷布韦和维帕他韦的最高记录剂量分别为单次给药 1,200 mg 和单次给药 500 mg。在这些健康志愿者研究中，未在这些剂量水平下观察到不良作用，且不良事件的报告频率和严重程度与安慰剂组相似。尚不清楚更高剂量/暴露量的影响。

尚未提供针对 Epclusa 药物过量的特定解毒剂。如果发生药物过量，必须监测患者是否有毒性迹象。治疗 Epclusa 药物过量时需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。血液透析可以有效地清除索磷布韦的主要循环代谢产物 GS-331007，提取率为 53%。由于维帕他韦与血浆蛋白的结合率较高，因此血液透析不太可能显著清除维帕他韦。

【贮 藏】30°C以下保存

【包 装】28片/盒。

【有 效 期】24个月

【批准文号】H20180024

【生产企业】Gilead Sciences Ireland UC