欧乐欣 乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂

【商品名】欧乐欣

【通用名】乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂

【汉语拼音】Wumeixiu’an Weilanteluo Xirufenwuji

【英文名】Umeclidinium Bromide and Vilanterol Trifenatate Powder for Inhalation

【成分】

本品为复方制剂，其活性成份为乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗。

活性成分：乌美溴铵

化学名称：1-[2-(苄氧基)乙基]-4-(羟基二苯甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]溴辛烷，三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚

化学结构式：

分子式：C29H34NO2·Br

分子量：508.5

活性成分：三苯乙酸维兰特罗

化学名称：三苯基乙酸-4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚

化学结构式：

分子式：C24H33Cl2NO5·C20H16O2

分子量：774.8

辅料：乳糖(C12H22O11·H2O)、硬脂酸镁。

【性状】本品为多剂量粉吸入剂，乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗分别以泡囊的形式密封于两条铝箔条内，置药粉吸入器(易纳器ELLIPTA)中，泡嚢中的内容物为白色粉末。

【适应症】本品具有长效支气管扩张作用，适用于慢性阻塞性肺病(COPD)的长期维持治疗，一日一次用于缓解COPD患者的症状。

【用量用法】本品仅用于经口吸入。成人推荐剂量是每次吸入本品62.5μg/25μg，每日一次。本品应在每天同一时间给药，每日一次，以维持支气管扩张作用。最大剂量是每次吸入本品62.5μg/25μg，每日一次。特殊群体：儿童及青少年：本品不适用于儿童及青少年。老年患者：年龄超过65岁的患者无需调整剂量(参见【药代动力学】)。肾功能不全患者：肾功能不全患者无需调整剂量(参见【药代动力学】)。肝功能不全患者：轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能不全患者中对本品用药进行研究，应慎用(参见【药代动力学】)。

【药理毒理】

药理作用

本品为乌美溴铵与维兰特罗组成的复方制剂。乌美溴铵是长效毒蕈碱受体拮抗剂，主要通过竞争性抑制乙酰胆碱与呼吸道平滑肌上M3型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。

维兰特罗是选择性长效β2肾上腺素受体激动剂，对细胞内腺苷酸环化酶有活化作用，该酶可催化ATP转化为环状-3’,5’-磷酸腺苷(cAMP)从而升高cAMP水平，松弛支气管平滑肌并抑制细胞(尤其是肥大细胞)释放速发型超敏反应介质。

毒理研究

乌美溴铵

遗传毒性：Ames试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：试验剂量下未发现乌美溴铵对大鼠生育力的不良影响。大鼠皮下注射给予乌美溴铵180μg/kg/天(大鼠体内暴露量约为临床推荐剂量62.5μg下人体暴露量的80倍)可引起母体体重增加、摄食量降低以及胎仔断奶前体重轻微下降，未发现给药相关的围产期毒性。乌美溴铵可能泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁不明。

致癌性：2年致癌性试验中，大鼠、小鼠分别吸入给予乌美溴铵137和295/200μg/kg/天(雄性/雌性)(暴露量约为成人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的20倍和25/20倍)，未见与治疗相关的肿瘤发生率增加。

维兰特罗：遗传毒性：Ames试验、体外叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验、程序外DNA合成试验、体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果不明确。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入给予维兰特罗，最高剂量为31500和37100μg/kg/天(按成年人体表面积计算约为临床推荐剂量的12000和14500倍)，未发现对生育力的显著影响。兔吸入给予维兰特罗(给药剂量下暴露量约为人临床暴露量的6倍)可引起与其它β2受体激动剂相似的胚胎-胎仔毒性反应，如腭裂、眼睑裂、胸骨融合和四肢弯曲/旋转障碍。母兔吸入或皮下注射给予维兰特罗，剂量分别为5740或300μg/kg/天(暴露量约为临床推荐吸入剂量下人体暴露量的450倍)可引起胚胎脊椎椎体和掌骨骨化不全。兔皮下注射给予维兰特罗(暴露量约为临床剂量22μg下人体暴露量的36倍)未观察到给药相关异常反应。未观察到维兰特罗对大鼠的胚胎-胎仔生殖毒性。大鼠经口给予维兰特罗10000μg/kg/天(按体表面积计算约为人临床最大推荐剂量的3900倍)未观察到对围产期和仔鼠出生后发育的显著影响。维兰特罗是否泌入人乳汁尚不明确，但人乳汁中曾检测到其他β2受体激动剂。

致癌性：小鼠2年致癌性试验中，雌性吸入给予维兰特罗29500μg/kg/天(暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的7800倍)可引起卵巢间质管状腺瘤发生率增加，吸入给予615μg/kg/天剂量下(暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的210倍)未见致癌性。大鼠2年致癌性试验中，雌性吸入给予维兰特罗，剂量大于等于84.4μg/kg/天(暴露量大于等于人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的20倍)时可引起卵巢系膜平滑肌瘤显著增加，并可缩短垂体肿瘤潜伏期。吸入剂量为10.5μg/kg/天(暴露量约为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的1倍)时未见致癌性。维兰特罗对啮齿类动物的致癌性与以前对其他β肾上腺素能受体激动剂药物报道相似。

复方研究：与单独给药相比，乌美溴铵和维兰特罗联合吸入给药的单药全身暴露量(AUC和Cmax)相似或较低。未观察到复方中单药对其他成分暴露量的增加效应。

乌美溴铵和维兰特罗联合给药毒性试验包括：大鼠和犬4 周、犬13 周重复吸入给药毒性以及静脉给药心血管毒性试验。与单药相比，大鼠和犬4周毒性试验未发现新的毒性，大鼠上呼吸道观察到中度刺激加重效应。13 周联合给药对犬心血管的作用与维兰特罗单药相似，为β2-受体激动剂药理作用相关的反射性心动过速和外周血管扩张。镜下可观察到犬喉粘膜混合性炎性细胞浸润，推测与给药局部刺激性有关。以上重复给药毒性试验中，与单药相比，联合给药未观察到全身暴露量的升高。

【药代动力学】

当通过吸入途径联合使用乌美溴铵和维兰特罗时，各组分的药代动力学与各活性物质单独给药时观察到的药代动力学相似。因此，可单独考虑各组分的药动力学。

吸收

乌美溴铵：健康受试者吸入乌美溴铵后，5～15分钟时达到Cmax。吸入的乌美溴铵的绝对生物利用度平均为剂量的13%，经口腔吸收的可忽略不计。多次吸入乌美溴铵后，7～10天内达到稳态，蓄积1.5～1.8倍。

维兰特罗：健康受试者吸入给予维兰特罗后，5～15分钟时出现Cmax。吸入的维兰特罗的绝对生物利用度为27%，经口腔吸收的可忽略不计。多次吸入维兰特罗后，6天内达到稳态，蓄积最高为2.4倍。

分布

乌美溴铵：健康受试者静脉给药后，平均分布容积为86升。体外人血浆蛋白结合率平均为89%。

维兰特罗：健康受试者静脉给药后，稳态时的平均分布容积为165升。体外人血浆蛋白结合率平均为94%。

生物转化

乌美溴铵：体外研究表明，乌美溴铵主要通过细胞色素P450 2D6(CYP2D6)代谢并且是P-糖蛋白(P-gp)转运体的底物。乌美溴铵的主要代谢途径是氧化(羟基化、O脱烷基)，然后结合(葡萄苷酸化等)，产生一系列药理学活性降低或尚未确定药理学活性的代谢产物。代谢产物的全身暴露量低。

维兰特罗：体外研究表明，维兰特罗主要通过细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢并且是P-gp转运体的底物。维兰特罗的主要代谢途径是O脱烷基产生一系列β1和β2肾上腺素受体激动剂活性明显降低的代谢产物。在一项放射标记的人体研究中，经口给予维兰特罗后的血浆代谢特征符合高首过效应。代谢产物的全身暴露量低。

消除

乌美溴铵：静脉给药后的血浆清除率为151升/小时。静脉给药后，所给放射标记剂量的大约58%(或者回收的放射活性的73%)在给药后192小时通过粪便排泄。给药后168小时，尿液中的排泄量占所给放射标记剂量的22%(所回收放射活性的27%)。静脉给药后，药物相关物质通过粪便排泄，表明乌美溴铵可以分泌至胆汁中。健康男性志愿者经口给药后，直至给药后168小时总放射活性主要通过粪便排泄(所给放射标记剂量的92%或者所回收放射活性的99%)。不足1%的经口所给剂量(回收放射活性的1%)通过尿液排泄，表明经口给药后的吸收可忽略。健康受试者吸入给药10天后，乌美溴铵的血浆消除半衰期平均为19小时，稳态时3%～4%的原型物在尿液中排泄。

维兰特罗：静脉给药后，维兰特罗的血浆清除率为108升/小时。经口给予放射标记的维兰特罗后，质量平衡显示70%的放射标记在尿液中， 30%在粪便中。维兰特罗的消除主要是通过代谢作用，然后代谢产物通过尿液和粪便排泄。吸入给药10天后，维兰特罗的血浆消除半衰期平均为11小时。

在特殊的健康受试者或患者中的特征

老年人：群体药代动力学分析表明，65岁及以上COPD患者与小于65岁的COPD患者的乌美溴铵和维兰特罗的药代动力学相似。

肾功能不全：给予乌美溴铵/维兰特罗(乌美溴铵剂量为推荐剂量的2倍，维兰特罗剂量为推荐剂量)后，重度肾功能不全患者体内没有乌美溴铵或维兰特罗全身暴露(Cmax和AUC)增加的证据，并且没有重度肾功能不全患者的蛋白结合较健康受试者有所改变的证据。

肝功能不全：给予乌美溴铵/维兰特罗(乌美溴铵剂量为推荐剂量的2倍，维兰特罗剂量为推荐剂量)后，中度肝功能不全患者(Child-Pugh B类)体内没有乌美溴铵或维兰特罗全身暴露(Cmax和AUC)增加的证据，并且没有中度肝功能不全患者的蛋白结合较健康受试者有所改变的证据。没有在重度肝功能不全患者中对乌美溴铵/维兰特罗进行评价。

其他特殊群体：群体药代动力学分析表明，无需根据年龄、种族、性别、吸入性糖皮质激素使用或体重调整乌美溴铵或维兰特罗的剂量。在CYP2D6弱代谢者中进行的一项研究表明，没有CYP2D6遗传多态性对乌美溴铵的全身暴露有临床明显影响的证据。

【不良反应】

安全性概要

最常报告的乌美溴铵/维兰特罗的不良反应是鼻咽炎(9%)。

不良反应列表汇总

临床试验数据

本品的安全性概况是基于其临床开发项目，来自包括6855名COPD患者的乌美溴铵/维兰特罗和单个活性成分临床研究项目的安全性数据。该项目包括在为期24周或更长时间III期临床研究中接受每日一次乌美溴铵/维兰特罗的2354名患者，其中1296名在为期24周研究中接受了治疗剂量62.5μg/25μg，832名患者在为期24周研究中接受了较高剂量125μg/25μg，226名患者在为期12个月研究中接受了125μg/25μg治疗。

下表确认的不良反应频率来自对5项24周研究和1项12个月安全性研究进行汇总后观察到的粗发生率。

不良反应频率的定义如下：非常常见(≥1/10);常见(≥1/100～<1/10)，不常见(≥1/1000~<1/100)，罕见(≥1/10000～<1/1000);非常罕见(<1/10000)以及未知(从已有数据无法评估)。

非出口国的其他国家说明书中列出的临床试验中其他不良反应包括：下呼吸道感染、颈痛、肢体疼痛、背痛、胸痛、腹泻、咳痰、消化不良、腹痛、胃食管反流疾病、呕吐、胸部肌肉骨骼疼痛、胸部不适、乏力、室性期外收缩、心肌梗死、瘙痒和结膜炎;关节痛、恶心、眩晕、胸膜痛、病毒性呼吸道感染、牙痛和糖尿病。

糖尿病和酮酸中毒加重。

闭角型青光眼恶化：闭角型青光眼患者应慎用本品。医师和患者均应警惕急性闭角型青光眼的体征和症状(如眼睛疼痛或不适、视物模糊、与结膜充血所致红眼病相关的视物光晕或有色影像、角膜水肿)。如果患者出现上述任一体征或症状，应立即咨询医师。

尿潴留恶化：尿潴留患者应慎用本品。医师和患者均应警惕尿潴留的体征和症状(如排尿困难、排尿疼痛)，尤其是有前列腺肥大或膀胱颈梗阻的患者。如果患者出现上述任一体征或症状，应立即咨询医师。

血钾过少和高血糖症：β-肾上腺素能激动剂可能通过细胞内分流引起部分患者出现显著的血钾过少，从而产生潜在的不良心血管影响。血清钾离子的减少通常为一过性的，无需给予补充剂。β-激动剂可能会使某些患者出现一过性的高血糖症。在4项为期6个月的临床试验中对本品进行了评估，未发现本品对COPD受试者血糖或血钾的治疗作用。

对驾驶和机械操作能力的影响：乌美溴铵/维兰特罗对驾驶或机械操作能力没有影响或其影响可以忽略。

【禁忌】1.对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。2.严重乳蛋白过敏的患者禁用。

【孕妇及哺乳期用药】孕妇：尚无孕妇使用乌美溴铵/维兰特罗的数据。动物研究表明，给予维兰特罗暴露后的生殖毒性没有临床相关性(参见【药理毒理】)。

妊娠期内不宜使用乌美溴铵/维兰特罗，除非药物对母亲的预期获益超过对胎儿的潜在危险。

哺乳：未知乌美溴铵或维兰特罗是否在人乳汁中分泌。然而，在人乳汁中可以检测到其他β2肾上腺素受体激动剂。不能排除其对新生儿/婴儿的风险。决定是否停止哺乳或者停用乌美溴铵/维兰特罗治疗时，必须考虑哺乳对婴儿的获益以及治疗对母亲的获益。

生育力：尚无乌美溴铵/维兰特罗对人生育力影响的数据。动物研究表明，乌美溴铵或维兰特罗对生育力没有影响。

【儿童用药】儿童禁用本品。尚未在儿科患者中建立本品的安全性和疗效。

【老年用药】参见【用法用量】

【药物过量】乌美溴铵/维兰特罗过量可能产生单一成分作用引起的症状和体征，与已知的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂的不良反应(如，口干、视觉调节障碍和心动过速)或者其他β2肾上腺素受体激动剂过量的不良反应(如，心律不齐、震颤、头痛、心悸、恶心、高血糖和低钾血症)相符。如果发生药物过量，必要时应对患者进行支持性治疗和适当的监护。

【批准文号】进口药品注册证号：H20180005

【规格】乌美溴铵(以乌美铵计)62.5μg与三苯乙酸维兰特罗(以维兰特罗计)25μg。

【贮藏】密封，不超过30℃干燥处保存。将吸入器保存在密封盒内，以免受潮，仅在开始使用前取出。

如果冷藏，则至少在首次使用前1小时将吸入器恢复至室温，使用后不超过30℃干燥处保存。

【有效期】24个月。

【生产企业】Glaxo Group Limited