择思达 盐酸托莫西汀胶囊

【商品名】择思达

【通用名】盐酸托莫西汀胶囊

【英文名】AtomoxetinehydrochlorideCapsules

【汉语拼音】YanSuanTuoMoXiTingJiaoNang

【成份】盐酸托莫西汀

【性状】

本品为胶囊剂，内容物为白色至类白色粉末。

择思达颜色：10mg乳白、乳白；18mg金黄、乳白；25mg不透明蓝、乳白；40mg不透明蓝、不透明蓝；60mg不透明蓝、金黄。

【适应症】盐酸托莫西汀用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍（ADHD）。

【用法用量】

初始治疗

体重不足70公斤的儿童和青少年用量-开始时，盐酸托莫西汀的每日总剂量应约为0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为1.2mg/kg，可每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。剂量超过1.2mg/kg/日未显示额外的益处。

对儿童和青少年，每日最大剂量不应超过1.4mg/kg或100mg，选其中较小的一个剂量。

体重超过70公斤的儿童、青少年和成人用量-开始时，盐酸托莫西汀每日总剂量应为40mg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为80mg，每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为

2次服用。在继续使用2-4周后，如仍未达到最佳疗效，每日总剂量最大可以增加到100mg，没有数据支持在更高剂量下会增加疗效。

对体重超过70kg的儿童和青少年以及成人，每日最大推荐总剂量为100mg。

维持/长期治疗

还没有对照试验的资料提示ADHD患者应使用多长时间的盐酸托莫西汀。不过通常认为，ADHD可能需要长期的药物治疗。如果医生选择长期使用盐酸托莫西汀，应定期再评价长期治疗对患者的有效性。

一般用药须知

盐酸托莫西汀可与食物同服或分开服。

盐酸托莫西汀停止治疗时，不需逐渐减量。

盐酸托莫西汀胶囊不能打开服用，应整粒服用。

尚未系统评价单词服药剂量超过120mg或每日总剂量超过150mg的安全性。

肝功能损伤患者的剂量调节-伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的剂量调节建议如下：中度HI患者（Child-Pugh Class B），初始和目标剂量应降至常规用量（对不伴HI的患者）的50%。重度HI患者（Child-Pugh Class C），初始和目标剂量应降至常规用量的25%（见【药代动力学】项下特殊人群）。

与强CYP2D6抑制剂联合使用的剂量调节-服用强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重不足70公斤的儿童和青少年，盐酸托莫西汀的初始剂量应为0.5mg/kg/日；只有当4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性时，才增加至通常的目标剂量1.2mg/kg/日。

服用强CYP2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重超过70公斤的儿童、青少年和成年人，盐酸托莫西汀的初始剂量应为40mg/日，如果4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性，仅可增加至通常的目标剂量80mg/日。

注意缺陷/多动障碍的诊断等问题：

盐酸托莫西汀治疗ADHD的疗效已经在2项针对儿童的安慰剂对照研究，2项针对儿童和青少年的安慰剂对照研究和2项针对成人的安慰剂对照研究获得验证，所有试验中的患者均符合DSM-IV中ADHD诊断标准。

关于ADHD的明确的病因学还不清楚，也没有单独的诊断性测试。充分的诊断不仅需要利用医学的，还要运用特殊心理学、教育和社会的资源。学习可能受到影响，也可能不受影响。诊断必须建立在患者完整的病史和全面的评价基础上，不能仅依据DSM-IV中所要求的临床表现。

对于精力不集中型，至少有下列中6个症状，并且必须持续至少6个月：缺少对细节的注意/粗心所致的错误、缺乏持续注意力、难以认真听讲、不能坚持完成任务、缺乏组织性、会必须要持久脑力活动的任务、丢东西、容易注意分散、健忘。对于多动-冲动型，至少有下列中6个症状，并且必须持续至少6个月：坐立不安/辗转不安、离开座位、非适当的跑/攀登、难于进行安静活动、不能安静，多动、多话、插嘴、不能等待(难于遵守秩序)、干扰他人。对于混合型，应符合注意力不集中和多动-冲动的标准。

综合治疗计划的需要：

对于这种病症的患者，盐酸托莫西汀是ADHD整体治疗计划的一部分，还应包括其他方法(心理的、教育的、社会的)。对于本病症，药物治疗可能不适合于所有患本病症的患者。药物治疗不适用于ADHD症状继发于环境因素和/或其他原发性精神疾病(包括精神病)的患者。对于被诊断为该病的儿童和青少年，进行适当的教育是必要的，心理社会干预常有帮助。当单独的治疗方法不充分时，医生要根据患者症状持续的时间和程度对其进行药物治疗。

长期用药

尚无原酸托莫西汀在儿童/青少年(超过9周)和成人ADHD(超过10周)治疗中称其疗效的对照研究数据。因此，医生应定期对每个患者长期用药的疗效进行再评估。

【药理作用】

盐酸托莫西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。托莫西汀治疗注意缺陷/多动障碍（ADHD）的确切机制尚不清楚，但体外神经递质摄取和耗竭试验结果显示，可能与其选择性抑制突触前膜去甲肾上腺素转运体有关。

毒理研究

遗传毒性：盐酸托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞体外试验、CHO细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、小鼠微核试验结果均为阴性，但CHO细胞二倍染色体百分率轻度升高，提示有核内复制（数目畸变）。代谢产物盐酸N-去甲基托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和UDS试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠掺食法给予盐酸

托莫西汀，剂量达57mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最高用量的6倍），未见对生育力的影响。

妊娠大鼠器官形成期经口给予托莫西汀达150mg/kg/日（按mg/㎡推算，相当于人最高用量的17倍），未见对胎鼠有不良影响。妊娠家兔器官形成期经口给予托莫西汀达100mg/kg/日，在该剂量的3个试验中有1个试验可见存活胎仔减少和早期吸收增加。在出现微母体毒性的剂量下，可见胎仔非典型性颈动脉起端及锁骨下动脉缺乏发生率轻度增加。无上述影响的剂量为30mg/kg/日。按mg/㎡推算，家兔100mg/kg剂量相当于人最高用量的23倍，此剂量下家兔的血浆中托莫西汀水平（以AUC计）估测为人最大剂量下的3.3倍（强代谢）或者0.4倍（弱代谢）。

大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀50mg/kg/日（按mg/㎡推算，约相当于人最高用量的6倍），从交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期、哺乳期连续给药，进行了2次试验，1个试验可见幼鼠体重和存活率减少。在25mg/kg剂量下也可见幼鼠存活率减少，13mg/kg剂量组未见减少。

大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀40mg/kg/日（按mg/㎡推算，约相当于人最高用量的5倍），从交配前2周（雌性）或10周（雄性）至器官形成期给药，可见雄性胎仔体重降低和椎弓骨化不完全发生率增多，在20mg/kg/日剂量下未见上述异常。

致癌性

大鼠和小鼠掺食法给予盐酸托莫西汀连续2年，剂量分别达47和458mg/kg/天，未见至癌性。按mg/m2推算，大鼠试验中的最高剂量约分别为在儿童和成人中最高用量的8和5倍，该剂量下大鼠AUC估测为人用最高剂量下AUC的1.8倍（强代谢）或0.2倍（弱代谢）。按mg/m2推算，小鼠试验中的最高剂量分别约为儿童和成人中最高用量的39和26倍。

【毒理研究】

遗传毒性：盐酸托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞体外试验、CHO细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成（UDS）试验、小鼠微核试验结果均为阴性，但CHO细胞二倍染色体百分率轻度升高，提示有核内复制（数目畸变）。代谢产物盐酸N-去甲基托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和UDS试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀，剂量达57mg/kg/天（按mg/m2推算，相当于人最高用量的6倍），未见对生育力的影响。

致癌作用：在大鼠和小鼠的饮食分别中加入依据时间-体重调节的平均剂量达47和458mg/kg/天，未见至癌性。按mg/m2推算，大鼠试验中的最高剂量约分别为在儿童和成人中最高用量的8和5倍，该剂量下大鼠AUC估测为人用最高剂量下AUC的1.8倍（强代谢）或0.2倍（弱代谢）。按mg/m2推算，小鼠试验中的最高剂量分别约为儿童和成人中最高用量的39和26倍。

【药代动力学】

口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影响很小。它主要通过氧化代谢清除，包括细胞色素P4502D6（CYP2D6）酶途径和随后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期约为5小时。小部分为CYP2D6代谢的药物的弱代谢（PM）人群（大约7%的高加索人和2%的非洲籍美国人，中国人群CYP2D6代谢为PM的发生率约为1%）。与正常代谢人群[强代谢（EM）]相比，这群人的代谢行为减慢，表现为高10倍的AUC、高5倍的最大血浆浓度和较慢的清除率（血浆半衰期大约为24小时）。抑制CYP2D6的药物，如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁会引起同样的增高。

对参加某些临床试验的400多名儿童和青少年进行了托莫西汀药代动力学的评价，主要选用了群体药代动力学研究。也获得了儿童、青少年和成人的单剂量和稳态的个体药代动力学数据。在以mg/kg标准计的剂量下，在给儿童、青少年和成人观察到相似的半衰期、Cmax和AUC。经经体重校正后的清除率和分布容积也相似。

吸收和分布-口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的绝对生物利用度分别约为63%和94%。服用后，大约在1-2小时达到最大血浆浓度（Cmax）。

盐酸托莫西汀可与食物同时或分开服用。对于成人，盐酸托莫西汀与标准的高脂肪饮食一起服用不影响托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但确实减少吸收速率，使Cmax下降37%，Tmax延迟3小时。在临床研究中，儿童和青少年同时服用盐酸托莫西汀和食物，会使Cmax降低9%。

静脉注射给药后，稳态分布容积为0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身体液中。校正体重后，同一体重范围内的患者分布容积相似。

在治疗浓度血浆中，98%的托莫西汀与蛋白结合，主要与白蛋白结合。

代谢和清除-托莫西汀主要通过CYP2D6酶途径代谢。与正常代谢行为人群（EM）相比，在此途径的慢代谢人群（PM）中，会有较高的托莫西汀血浆浓度。与EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大约高10倍、Css、Cmax约高5倍。实验室检查可以鉴别CYP2D6PM。盐酸托莫西汀与潜在的CYP2D6抑制剂联合使用，如氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁会引起托莫西汀血浆浓度的实质性升高，有必要调节给药剂量（见药物相互作用）。托莫西汀对CYP2D6途径不抑制或削弱。

无论CYP2D6状态如何，形成的主要氧化代谢产物都是4-羟托莫西汀，该产物会被葡萄糖醛酸化。作为去甲肾上腺素转运体抑制剂，4-羟托莫西汀与托莫西汀具有同等效能，但在血浆中浓度很低（在EM中为托莫西汀浓度的1%，在PM中为托莫西汀的浓度0.1%）。

4-羟托莫西汀主要由CYP2D6催化形成，但在PM中，有较低比率的4-羟托莫西汀由其他细胞色素P450酶代谢而成。N-去甲基托莫西汀由CYP2C19和其他细胞色素P450酶代谢而成，但是，与托莫西汀相比药理活性非常低，在血浆中的浓度也比较低（在EM中为5%的托莫西汀浓度，在PM中为45%的托莫西汀浓度）。

成人口服后，在EM人群中，托莫西汀的平均表观血浆清除率为0.35L/hr/kg，平均半衰期为5.3小时。口服托莫西汀，在PM人群中，平均表观血浆清除率为0.03L/hr/kg，平均半衰期为21.6小时。与EM相比，在PM，托莫西汀的AUC月高10倍、Css、Cmax约高5倍。在EM人群，4-羟托莫西汀的消除半衰期与N-去甲基托莫西汀相似（6-8小时），但在PM人群中，N-去甲基托莫西汀的半衰期较长（34-40小时）。

托莫西汀主要以4-羟托莫西汀-O-葡萄糖醛酸排出体外，主要经尿排泄（剂量的80%以上），而经粪便排出较少（不到剂量的17%）。只有很小一部分盐酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄（不到剂量的3%），提示该药的生物转化较多。

特殊人群

肝功能不全者 与正常人相比，伴中度（Child-Pugh ClassB）（2倍增高）和重度（Child-Pugh ClassC）（4倍增高）肝功能不全者的EM患者，托莫西汀的暴露量（AUC）增高。建议对中度或重度肝功能不全的患者调整剂量（见【用法用量】）。

肾功能不全者 与正常人群相比，患者末期肾脏功能疾病的EM患者，具有较高的托莫西汀的暴露量(约增高65%），但根据体重对剂量校正后，与前者没有差异。因此，对终末期肾脏病的患者或严重程度稍低的肾功能不全的ADHD患者，可给予常规剂量的盐酸托莫西汀。

老年患者 托莫西汀还未在老年人群中进行药代动力学评价。

儿童 在儿童和青少年中，托莫西汀的药代动力学与成人相似。托莫西汀的药代动力学尚未在6岁以下的孩子中评价。

性别 性别不影响托莫西汀的分布。

种族 种族一般不影响托莫西汀的分布（除PM在高加索人中较普遍这一因素）。

【不良反应】

临床试验经验

盐酸托莫西汀已经在5382名青少年ADHD患者和1007名成人ADHD患者服用本品。ADHD临床试验期间，1625名儿童和青少年治疗一年以上，2529名儿童和青少年治疗时间超过6个月。

由于开展临床试验的条件差异较大，所以不能将一种药物在临床试验中观察到的不良不良反应发生率与另一种药物临床试验的不良反应发生率直接比较，可能无法反映医疗实践中实际的不良反应发生率。

儿童和青少年临床试验

在儿童和青少年试验中因不良事件中止治疗的原因 儿童和青少年安慰剂对照试验中，3.0%（48/1613）在托莫西汀治疗组中和1.4%（13/945）的安慰剂患者因不良反应而停药。全部试验中（包括开放和长期研究），6.3%的强代谢型（EM）患者和11.2%的弱代谢型（PM）患者因不良反应而停药。在本品治疗的患者中，超过1名患者报告易激怒（0.3%，n=5），嗜睡（0.3%，n=5），攻击行为（0.2%，n=1），呕吐（0.2%，n=4），腹痛（0.2%，n=4），便秘（0.1%，n=2），疲劳（0.1%，n=2），感觉异常（0.1%，n=2）和头痛（0,1%，n=2）而停药。

癫痫发作 本品尚未在儿科癫痫患者中进行过系统评估，这是因为上市之前测试产品的临床试验中江这些患者排除。临床开发计划中0.2%（12/5073）的儿童出现癫痫，平均年龄10岁(范围6-16岁)。临床试验中癫痫风险发生率强代谢患者为0.2%（11/4741），临床试验中弱代谢患者为0.3%（1/293），而强代谢型患者的癫痫风险为0.2%(11/4741)。

儿童和青少年安慰剂对照试验中常见不良反应-表2列出了与服用本品相关（发生率2%或更高）且在安慰剂治疗患者中未见相应发生率的常见不良反应（盐酸托莫西汀组发生率大于安慰剂组）。除了表3中根据统计意思Breslow-day测试选择的某些特定不良反应的BID及QD实验结果外，其他BID实验与QD实验的结果均相似。托莫西汀治疗组患者最常见的不良反应(发生率5%或更高，至少是安慰剂组的2倍，BID给药或QD给药)为恶心，呕吐、疲劳、食欲下降、腹痛和嗜睡(见表2和表3)。

ADHD临床试验(对照实验和费对照试验)的补充数据显示，大约5%-10%的儿童患者可能出现心率(≥20次/分钟)或血压(≥15-20mmHg)的重要临床变化。

表2：儿童和青少年急性试验(最长18周)中托莫西汀相关的常见不良反应

a至少2%托莫西汀患者报告出现反应，多余安慰剂组。下列反应未达到本标准，但托莫西汀治疗患者报告的反应人数对于安慰剂组，可能与使用托莫西汀治疗有关：血压升高，早醒、脸红、瞳孔扩大、窦性心动过速、无力、心悸、情绪波动、便秘、消化不良。至少2%托莫西汀治疗患者报告发生下列反应，人数等于或少于安慰剂患者：咽喉痛、失眠（失眠包：失眠、入睡困难，睡眠维持困难）。下列反应未达到本标准，但显示出剂量相关的统计意义：瘙痒。

b腹痛包括:上腹痛、腹痛、胃部不适、腹部不适/上腹部不适。

c嗜睡包括:镇静、嗜睡。

表3：儿童和青少年急性试验(最长18周)中托莫西汀相关的常见不良反应

a腹痛包括：上腹痛、腹痛、胃部不适、腹部不适、上腹部不适。

b便秘在Breslow-Day测试中未达统计意义，但因药理学情况而包含在表中。

c情绪波动在Breslow-Day测试中未达0.05统计意义水平，但P值＜0.1（趋势性）。

至少2%PM患者出现下列不良反应，为EM患者的两倍或PM患者的发生率统计学显著高于EM患者：失眠（PM患者15%，EM患者10%）；体重降低（PM患者7%，EM患者4%）；镇静状态（PM患者4%，EM患者2%）；便秘（PM患者7%,EM患者4%）；抑郁（PM患者7%，EM患者4%）；震颤（PM患者5%，EM患者1%）；表皮脱落（PM患者4%，EM患者2%）；结膜炎（PM患者3%，EM患者1%）；晕厥（PM患者3%，EM患者1%）；早醒（PM患者2%，EM患者1%）；瞳孔扩大（PM患者2%，EM患者1%）。

成人临床试验：

成人短期安慰剂对照试验中因不良反应停药的原因-在成人急性安慰剂对照试验中，11.3%（61/541）托莫西汀组患者和3.0%（12/405）安慰剂组患者因不良反应停药。盐酸托莫西汀治疗患者中，1名以上患者报告因失眠（0.9%，N=5）；恶心（0.9%，N=5）；胸痛（0.6%，N=3）；疲劳（0.6%，N=3）；焦虑（0.4%。N=2）；勃起障碍（0.4%，N=2）；心悸（0.4%，N=2）和尿潴留（0.4%，N=2）而停药。

癫痫发作 本品尚未在成年癫痫患者中进行过系统评估，这是因为上市之前测试产品的临床试验中江这些患者排除了。临床研究过程中0.1%（1/748）成人患者报告发生癫痫。这些临床试验中，弱代谢型患者报告癫痫的人数为0(0/43),而强代谢型患者的癫痫发作率为0.1%(1/705)。

成人短期安慰剂对照试验中常见不良反应-表4列出了与服用托莫西汀相关（发生率2%或更高）且在安慰剂治疗患者中未见相应发生率的常见不良反应（发生率5%或更高，至少是安慰剂组中发生率2倍）为便秘、口干、恶心、疲劳、食欲不振、失眠、勃起功能障碍、排尿延迟和/或尿潴留和/或排尿困难，痛经以及热潮热（见表4）。

ADHD临床试验(对照试验和费对照试验)的补充数据显示，大约5%到10%的成年患者可能出现心率(≥20次/分钟)或血压(≥15-20mmHg)的重要临床变化。

表4：成人急性试验(最长25周)中托莫西汀相关的常见不良反应

a至少2%托莫西汀治疗患者报告出现不良反应，多于安慰剂患者。下列反应未达本标准，但报告人数托莫西汀治疗患者多于安慰剂治疗治疗患者，可能与托莫西汀治疗有关：四肢厥冷早醒、心动过速、前列腺炎、睾丸疼痛、性高潮异常、肠胃气胀、虚弱、感觉寒冷，肌肉痉挛、味觉障碍、激越、坐立不安、尿急。尿频、瘙痒、荨麻疹、潮红、震颤、月经不规律、皮疹及尿潴留。至少20%托莫西汀治疗患者报告下列反应，人数等于或少于安慰剂患者：焦虑、腹泻、背痛、头痛及咽喉痛。

b腹痛包括：上腹痛、腹痛、胃部不适、腹部不适、上腹部不适。

c嗜睡包括：镇静、嗜睡。

d失眠包括：失眠、入睡困难、睡眠维持困难和早醒。

e排尿延迟包括下列术语：排尿延迟、尿流下降。

f以全部男性人数为基础（STRATTERA，n=943；安慰剂，n=869）

g以全部女性人数为基础（STRATTERA，n=754；安慰剂，n=691）。

以下不良事件发生在至少2%的成年CYP2D6弱代谢(PM)患者中，且在弱代谢患者中的频率高于CYP2D6强代谢(EM)患者，具有统计学意义：视力模糊(4%的PM,1%的EM)；口干(35%的PM,17%的EM)；便秘(11%的PM,7%的EM)；紧张不安(5%的PM,2%的EM)；食欲减退(23%的PM,15%的EM)；震颤(5%的PM,1%的EM)；失眠(19%的PM,11%的EM)；睡眠障碍(7%的PM,3%的EM)；睡眠维持障碍(5%的PM,3%的EM)；早醒(3%的PM,1%的EM)；尿潴留(6%的PM,1%的EM)；勃起功能障碍(21%的PM,9%的EM)；射精障碍(6%的PM,2%的EM)；多汗(15%的PM,7%的EM)；四肢厥冷(3%的PM,1%的EM)。

男性和女性的性功能障碍 托莫西汀似乎使部分患者的性功能受到损害。大多数临床试验均未对性欲、性表现和性满意度等方面的变化进行很好的评估，因为这些方面需要特别加以注意，还因为患者和医生均不太愿意讨论这些内容。因此，产品说明书中所引用的不良性体念和性表现发生率估值有可能低于实际发生率。如表4所示，安慰剂对照试验中至少2%服用托莫西汀的患者报告出现性副作用。

尚无足够的严格试验研究对使用托莫西汀治疗造成的性功能障碍进行调查。在难以准确了解与使用托莫西汀相关的性功能障碍风险之际，医生应常规性地询问这类可能的副作用情况。

上市后的自发报告

本品批准使用后，已发现下列不良反应。除非另有说明，这些不良反应在成年人，儿童和青少中均有发生。由于这些不良反应来自规模不确定人群的自发性报告，所以不一定能准确其实际发生率，或不太可能与药物使用建立因果关系。

心血管系统-Qt间期延长，晕厥

心血管影响-雷诺现象。

全身疾病和给药部位疾病-昏睡

骨骼肌肉系统-横纹肌溶解。

神经系统疾病-感觉减退，感觉异常(儿童和青少年)；感觉障碍，抽搐

精神疾病-抑郁和抑郁情绪，焦虑

癫痫发作-上市后已报告发生癫痫发作，上市后的发作案例包括原已存在癫痫症的患者、被认为具备发作风险因素的患者已经没有发作风险因素史或无确定的发作风险因素的患者。由于ADHD患者的癫痫发作风险背景不确定，所以很难准确评估托莫西汀与癫痫之间的关系。

皮下和皮下组织疾病-多汗。

泌尿生殖系统-男性骨盆疼痛、憋尿(儿童和青少年)、尿潴留(儿童和青少年)。

【禁忌】

1、过敏：盐酸托莫西汀禁用于已知对托莫西汀或对该产品的其它成份过敏的患者（见警告）。

2、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)：盐酸托莫西汀不应与MAOI合用，或在停用MAOI两周内使用。同样，MAOI治疗不应在停用盐酸托莫西汀两周内开始。已有报道称，其它影响脑内单胺浓度的物与MAOI和用可引起严重的、有时会致命的反应（包括高热、强直、肌阵挛、自主神经系统功能不稳定，可能出现生命体征的快速波动，以及精神状态改变，包括可发展为谵妄和昏迷的极度激越）。有些病例表现出类似神经阻滞剂所致的恶性综合征的特点。这类反应可能在这些药物同时使用或清洗期过短时发生。

3、严重的心血管疾病：盐酸托莫西汀不应用于患有严重心血管疾病的患者，如果这些患者出现临床意义的血压升高或心率增加（如，血压增加15-20mmHg或心率增加20次/分钟），可能会使其病情恶化。

4、嗜铬细胞瘤：盐酸托莫西汀不应用于嗜铬细胞瘤或有嗜铬细胞瘤史的患者。

5、狭角型青光眼：在临床研究中，使用盐酸托莫西汀与增加瞳孔扩大的危险有关，因此，本品不推荐在患有狭角型青光眼的患者中使用。

【注意事项】

自杀意念

在患有注意缺陷/多动障碍（ADHD）的儿童和青少年中进行的短期研究发现，盐酸托莫西汀胶囊的使用增加了产生自杀意念的风险。在儿童和青少年中进行关于盐酸托莫西汀胶囊短期的（6-18周）安慰剂对照的临床试验汇总分析显示：那些接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者在治疗的早期具有更高的产生自杀意念的风险。12项试验（关于ADHD的11项试验和遗尿症的1项试验）攻击2200名患者（包括1357名接受托莫西汀胶囊治疗的患者，和851名接受安慰剂治疗的患者）。在接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者中，其产生自杀意念的平均风险为0.4%（5/1357患者），而使用安慰剂治疗的患者没有这一风险。在这些约2200名患者中，有1名使用盐酸托莫西汀胶囊的患者企图自杀。在所有的试验中没有自杀的发生。所有的事件均发生在12岁及以下的儿童中。所有的时间

均发生在治疗的第一个月内。在儿科患者中产生自杀意念风险点结论是否可以推广到长期研究中还不清楚。一个相似的分析在使用盐酸托莫西汀胶囊治疗ADHD或者严重的抑郁症障碍（MDD）患者中进行，并没有发现与盐酸托莫西汀胶囊使用相关的产生自杀意念或行为风险的增加。

所有使用盐酸托莫西汀胶囊治疗的儿科患者应对其自杀倾向，临床症状的恶化以及异常的行为改变进行密切的监控，特别是在药物治疗的最初阶段，或在剂量改变的治疗阶段。监控通常包货在治疗的最初4周内，与患者或其家庭成员或护理人员进行每周一次的面对面的联系，随后的4周每周一次的随访，以及第12周和12周以上有临床指征时进行随访。通过电话进行的联系可以在面对面随访之间开展。

使用盐酸托莫西汀胶囊治疗后，有报告下列症状包括：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击行为、冲动、静坐不能（精神运动性不安）、轻躁狂和躁狂。尽管这些症状的出现与自杀冲动出现之间没有因果的关联，但这些症状可能预示自杀观念的出现。因此，应该对使用盐酸托莫西汀胶囊治疗的患者出现这些症状进行观察。

关注治疗过程中出现的变化，包括患者出现的可能自杀观念或出现自杀观念的先兆，特别是如果症状加重或突然发作，或患者出现现有症状外的症状时，可能需要停止药物的使用。

接受盐酸托莫西汀胶囊治疗的儿童患者的家庭成员和护理人员应该警惕患者出现激越、易激惹、异常的行为改变，以及其他如上描述的症状和自杀观念的出现时对患者实施监控，并立即向医疗服务提供者报告这些症状。换着的家庭成员和护理人员应在日常生活中进行观测。

严重肝脏损伤

上市后报告显示盐酸托莫西汀能导致严重肝功能受损。尽管在有大约6000名患者参加的临床试验中并没有观察到发生肝功能受损的病例，但在上市后经验中出现过及罕见的被认为很可能或可能与使用本品有关的且有临床意义的肝损伤病历。已经报告罕见的肝功能衰竭病历，包货1粒导致肝移植的病历。由于可能存在"报道不足"的问题，对于此类事件的发生率很难有精确的估计。已报告的肝功能受损病例多数发生在开始服用本品的120天内，一些患者出现显著的肝酶升高[＞20X正常上限(ULN)]及黄疸伴胆红素水平显著升高(＞2XULN)，并在停药后恢复。其中一名患者出现以肝酶升高到40倍正常值上限和黄疸伴胆红素升高达12倍正常值上限为显著特征的肝损伤，再次给药后发生相似情况，停药后随访期内恢复正常，从而表明可能为研三托莫西汀所致。这样的反应可能在开始治疗后几个月出现，但实验室指标可能在停药后数周内显示持续恶化。上述患者的肝功能均已恢复，没有进行肝移植。

在患者出现黄疸或其实验室检测结果显示肝功能受损时应停止使用托莫西汀，并不能重新用药。当患者出现肝功能障碍的最初症状和体征(如：瘙痒，尿色深，黄疸，右上腹压痛或难以解释的"流感样"症状)时应对其进行实验室检查以确定肝酶值。

严重心血管事件

突然死亡和既往存在的心脏结果异常或其他严重的心脏问题

儿童和青少年-具有心脏结构异常或其他严重心脏问题的儿童和青少年中已经报告了服用盐酸托莫西汀常用剂量治疗相关的突然死亡。剂量一些严重的心脏问题增加突然死亡的风险，但是已知具有心脏结果异常、心肌症、严重的心率异常或其他严重心脏问题的儿童和青少年一般不应该使用本品，这些情况可能更易增加托莫西汀对去甲肾上腺素的作用。

成人-服用常规剂量托莫西汀的成人ADHD患者已高爆出现突然死亡。卒中和心肌梗死。尽管托莫西汀在这些成人事件中所起的作用尚不可知，但是相对儿童，成人更可能具有严重的心脏结果异常、心肌症、严重的心率异常、灌装东贸疾病或其他严重心脏问题。具有临床显著的心脏异常的成年患者应该考虑不使用本品。

正在服用托莫西汀的患者应该评估心血管状况

考虑服用托莫西汀治疗的二厅，青少年或成人患者应该进行具有病史记录(包括猝死或心室性心律失常的家族病史检查)和体念以评价是否存在心脏疾病，如果发现(如心电图和超声图)这些疾病迹象，则需要进一步进行心脏评价。服用托莫西汀期间，出现压力性胸痛、不能解释的昏厥或其他可能表明心脏疾病的症状的患者应该及时进行心脏评价。

对血压和心率的影响

因为盐酸托莫西汀会引起血压和心率增高，因此，患高血压，心动过速、心血管或脑血管疾病的患者使用时应注意。盐酸托莫西汀不应用于患者严重心脏或血管疾病的患者，如果这些患者出现临床意义的血压升高或心率增加，可能会使其病情恶化。在治疗前、盐酸托莫西汀剂量增加时和治疗中应定期测量脉搏和血压以监测可有出现的具有临床意义的增加。

下表提供了出现下述情况的患者(儿童和成人)比例(短期、安慰剂对照临床试验)；舒张期血压增加≥15mmHg、收缩期血压增加≥15mmHg、心率增加≥20bpm³。

a缩写：bpm=次/分钟；DBP=舒张期血压；HR=心率；mmHg毫米汞柱。

b临床试验期间，所有事件点满足阈值(舒张期血压增加≥15mmHg，收缩期血压增加≥20mmHg、心率增加≥20bpm)要求的患者比例。

在儿科安慰剂对照研究中，相对于安慰剂组0%(0/934)，在托莫西汀组心动过速不良事件的发生率为0.3%(5/1597)。平均的心率增快在强代谢(EM)患者为5.0次/分钟，在弱代谢(PM)患者中9.4次/分钟。

在一项明确了EM/PM状态的成人临床试验中，PM患者的平均心率增加显著高于EM患者(11次/分与7.5次/分)。在一些PM患者中心率影响具有临床意义。

在成人的对照研究中，相对于安慰剂组，接受盐酸托莫西汀治疗的患者心率平均增快5次/分钟。心动过速被认为是一种不良事件，在安慰剂组为0.5%(2/402)，在托莫西汀治疗组为1.5%(8/540)。

在一项明确了EM/PM状态的成人临床试验中，获得EM/PM状态，PM患者中舒张期血压相对于基线的平均变化高于EM患者(4.21与2.13mmHg),收缩期血压相对于基线的平均变化也高于EM患者(2.75与2.4mmHg).在一些PM患者中血压影响具有临床意义。

在使用盐酸托莫西汀的患者中有出现体位性低血压和晕厥的报道。在儿童和青少年临床研究中，接受盐酸托莫西汀的患者中有0.2%(12/5596)出现体位性低血压，0.8%(46/5596)的患者出现晕厥。在短期儿童和青少年研究中，接受盐酸托莫西汀治疗的患者中有1.8%(6/340)出现体位性低血压症状，安慰剂组为0.5%(1/207)。短期儿童和青少年安慰剂对照研究中未报道出现余军。使用盐酸托莫西汀应注意可能使混着出现低血压，或突然的心率或血压变化的相关情况。

新精神疾病或躁狂症状

在没有精神或躁狂病史的儿童及186例青少年中使用常规的托莫西汀，治疗过程中出现精神病或躁狂症状（如幻觉、妄想或躁狂等）。如果出现这类症状，应考虑可能与托莫西汀有关，应中止治疗。根据对多项短期、安慰剂对照研究的汇总分析，相比安慰剂组1056例中无一例发生，托莫西汀治疗组患者的上述症状发生率为0.2%（使用常规剂量托莫西汀的1939例患者中数周后有4例出现上述症状）。

对双相情感障碍患者的筛查

通常，治疗ADHD并伴有双相情感障碍的患者应该给予特别的关注，这是因为对于具有双相情感障碍危险的患者在治疗时可能会诱发混合型发作或躁狂发作。对于以上描述的任何一种症状是否表示这种转变还不得而知。然而，在开始接受盐酸托莫西汀胶囊治疗前，应该对伴有抑郁症状的患者进行充分的筛查以确定患者是否具有发生双相情感障碍的风险。筛查包括：详细的精神病史，包括自杀，双相情感障碍和抑郁的家族史。

攻击行为或敌意

在儿童或青少年的ADHD患者中容易观察到攻击行为或敌意，应注意监察ADHD患者接受治疗后其攻击行为或敌意是否出现或加重。在短期对照临床研究中，根据自发报道安慰剂组患者因治疗引起与敌意相关的不良事件9/806（1.1%），托莫西汀组为21/1308（1.6%）。尽管尚没有确切证据显示盐酸托莫西汀会导致攻击行为或敌意，但在儿童或青少年的临床试验中，与安慰剂组相比，用盐酸托莫西汀后产生攻击行为或敌意的发生率较大（总的风险比为1.33，[95%C.I.0.67-2.64，没有统计学差异]）。

过敏事件

虽不常见，但在服用盐酸托莫西汀的患者中有发生过敏反应的报告，包括血管神经性水肿、荨麻疹和皮疹。

对排尿的影响

在成人ADHD对照研究中，盐酸托莫西汀组中尿潴留出现率为（1.7%，9/540），排尿不畅出现率为（5.6%，30/540）。而安慰剂组尿潴留出现率为（0%，0/402），排尿不畅出现率为（0.5%，2/402）。因为尿潴留托莫西汀组有2名成人患者退出研究，而安慰剂组没有。因此，尿潴留和排尿不畅认为与托莫西汀由潜在的关联。

持续的阴茎异常勃起

上市后报告显示盐酸托莫西汀治疗的儿童和成人在极个别的情况下可能出现持续4小时以上伴有疼痛或无痛的阴茎异常勃起。在随访患者中勃起问题均得到解决，一些患者是在停止使用托莫西汀后得以解决。疑似的持续的阴茎异常勃起需迅速采取医疗措施。

对生长发育的影响

在几个开放试验中将受试者体重和身高的变化与标准值进行比较从而总结出盐酸托莫西汀对生长发育的长期影响。一般来说，在经过最初的9-12个月的治疗之后，患者的体重和身高的增长落后于根据标准人群预计的值。当治疗达3年时，体重的增长开始回弹，平均增长17.9kg，比根据基线数据的预计值高0.5kg。身高方面，在经过12个月的治疗后，身高的增长趋于稳定，治疗达3年时，患者身高平均增长19.4cm，比根据基线数据的预计值低0.4cm（见下面图1）。

其它药物，临床试验中盐酸托莫西汀服用过量的例子有限，没有因此造成死亡的病例报道。

药物过量的处理：保证周围通风；用适当的指征显示及其他支持措施监测心脏和生命体征。服药过量后短时间内建议洗胃。使用活性炭可以限制药物吸收。由于托莫西汀蛋白结合率高，所以如用透析来处理药物过量没有很大用处。

【储存】室温保存(15至30℃)。

【有效期】36个月

【生产厂家】美国Lilly del Caribe．Inc.