畅沛 酒石酸伐尼克兰片

【商品名称】畅沛（Champix）

【产品名称称】酒石酸伐尼克兰片

【英文名称】Varenicline Tartrate Tablets

【汉语拼音】JiuShiSuanFaNiKeLanPian

【成份】

本品主要成份为酒石酸伐尼克兰。

化学名称：7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪酰胺[2,3-h][3]苯并氮杂卓-(2R,3R)-2,3-二羟基丁二酸盐(1:1)。

【性 状】本品为白色至类白色薄膜衣片（0.5mg 规格）或淡蓝色薄膜衣片（1.0mg 规格），除去包衣后显白色。

【适应症】本品适用于成人戒烟。

【用法用量】

1、剂量：

本品用于口服。首先按如下方法进行1周的剂量递增，之后推荐剂量为每日2次，每次1mg；

患者应设定戒烟日期并在此日期前1～2周开始服用本品。

对无法耐受本品不良反应的患者，可暂时或长期将剂量降至每日2次，每次0.5mg。

患者应服用本品治疗12周。

对于经12周治疗戒烟成功的患者，可考虑续加一个12周疗程，剂量仍为每日2次，每次1mg。

对于非常希望戒烟和经先前的本品治疗未成功戒烟的患者，或者治疗后复吸的患者，再次尝试使用本品戒烟可能获益（见【临床试验】）。

在戒烟治疗中，复吸的风险在紧随治疗结束的期间内升高。在存在复吸高风险的患者中，可以考虑药物逐渐减量。有戒烟意愿的患者和获得更多建议和支持的患者，戒烟治疗更易成功。

2、肾功能损伤患者:

轻(估测肌酐清除率>50ml/min且≤80ml/min)至中度(估测肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)肾功能损伤患者，不需调整剂量。

中度肾功能损伤且无法耐受不良反应的患者，可将剂量降至每日1次，每次1mg。

重度肾功能损伤患者(估测肌酐清除率<30ml/min)，推荐剂量为每日1次，每次1mg。给药剂量应从每日1次，每次0.5mg开始，3天后增加至每日1次，每次1mg。本品对于终末期肾病患者的临床经验有限，因此不推荐在该人群中应用本品(见【药代动力学】)。

3、肝功能损伤患者：

肝功能损伤患者不需调整剂量(见【药代动力学】)。

4、老年患者：

老年患者不需调整剂量(见【药代动力学】)。因老年患者更易发生肾功能减退，处方医生应考虑老年患者的肾功能状况。

5、儿童患者：

本品在儿童或18岁以下青少年人群中的安全性及有效性尚未确定。目前已有数据见【药代动力学】。尚不推荐本品应用于该人群。

6、服用方法：

本品应用水整片吞服，餐前餐后均可服用。

 【不良反应】

无论是否接受戒烟治疗，戒烟本身即伴随多种症状。例如曾有报道试图戒烟的患者出现烦躁不安、抑郁情绪、失眠、易激惹、挫折感、愤怒、焦虑、注意力无法集中、坐立不安、心率下降、食欲增加或体重增加等。本品临床研究的设计及结果分析中未对所出现的不良事件与药物或尼古丁戒断相关性进行区分。

本品的多项临床研究涉及约4,000名患者，治疗时间最长为1年(平均给药84天)。如出现不良反应，通常发生在治疗的第一周，严重程度大多为轻至中度。不同年龄、种族或性别的不良反应发生率无差异。完成初始剂量递增后，患者服用推荐剂量每日2次，每次1mg。报告最多的不良事件为恶心 (28.6%)。恶心多数发生在治疗的早期，严重程度为轻至中度，很少导致治疗的中断。

因不良事件中断治疗患者的比例，治疗组为11.4%，安慰剂组为9.7%。在这些患者中，治疗组常见不良事件的治疗中断率为：恶心(2.7%，安慰剂组0.6%)、头痛(0.6%，安慰剂组1.0%)、失眠(1.3%，安慰剂组1.2%)及梦境异常 (0.2%，安慰剂组0.2%)。

1、不良反应表

下表中所列为治疗组发生率高于安慰剂组的不良反应，均按照系统器官种类及发生频率排列：很常见(≥1/10)，常见(≥1/100至<1/10)，少见(≥1/1,000至<1/100)，罕见(≥1/10,000至<1/1,000))。发生频率类似的不良反应按由重至轻的顺序排列。下表列出的所有不良药物反应(ADR)，以上市前2-3期研究数据

的评估结果为依据，并根据18项安慰剂对照的上市前和上市后研究（其中包括大约5000名接受伐尼克兰治疗的患者）的汇总数据进行更新。已报告的上市后不良反应也包括在频率未知的（不能从现有的数据估计）。在每个频率群中，不良反应按照严重性由高到低的顺序列出。

2、上市后经验：

在本品上市后使用期间，有下述不良事件上报。由于这些事件是由规模不确定的人群自发上报，因此无法估计事件的发生率或建立其与药物之间的因果关系。

在服用本品进行戒烟的患者中，上报事件包括抑郁、躁狂、精神异常、幻觉、偏执狂、妄想、杀人意念、攻击性、敌意、焦虑和惊恐，以及自杀意念、自杀企图与完成自杀（见警示语和【注意事项】）。不管是否采用药物治疗进行戒烟，患者都可能出现尼古丁戒断症状，及原有精神疾病的加重。并非所有患者都了解其是否患有精神疾病，也并不是所有患者都不再吸烟。

服用本品进行治疗的患者中有新发癫痫或原有癫痫恶化的上市后报告（见警示语和【注意事项】）。

患者在服用伐尼克兰期间有酒精兴奋作用增强的上市后报告。一些患者报告了神经精神症状，包括异常行为和有时发生攻击性行为（见警示语和【注意事项】）。

有服用伐尼克兰治疗的患者出现超敏反应的上市后报告，包括血管神经性水肿（见【注意事项】）。

有服用伐尼克兰的患者出现罕见但严重的皮肤反应的上市后报告，包括 Stevens-Johnson 综合征和多形性红斑（见【注意事项】）。

有服用伐尼克兰治疗的患者出现包括缺血性和出血性事件在内的心肌梗死（MI）和脑血管意外（CVA）的上市后报告。在大多数此类报告事件中，患者都有既往的心血管系统疾病和/或其他危险因素。虽然吸烟是引起心肌梗死和脑血管意外的危险因素，但是基于伐尼克兰的使用和事件之间存在时间相关性，还不能排除伐尼克兰的可能性。

【禁 忌】对本品活性成份或任何辅料成份过敏者。

【注意事项】

一、警告

1. 神经精神症状和自杀

在接受本品治疗的患者中，有报告出现严重的神经精神症状（见警示语和【不良反应】）。这些上市后报告包括情绪变化（包括抑郁和躁狂）、精神异常、幻觉、偏执狂、妄想、杀人意念、敌意、激越、焦虑和惊恐，以及自杀意念、自杀企图与完成自杀。某些报告可能与停止吸烟的患者的尼古丁戒断症状难以区分。抑郁情绪可能是尼古丁的戒断症状，在进行非药物戒烟的吸烟者中已经有过一些报告，并且偶有自杀想法的报告。不过，服用本品且继续吸烟的患者也曾出现上述部分症状。这些报告的症状多发生于使用伐尼克兰治疗期间，但部分也出现在停止治疗后。

这些事件在之前患有或未患有精神疾病的患者中都曾出现，部分患者的精神疾病出现恶化。所有正在接受本品治疗的患者都应注意观察是否出现神经精神症状或原有精神疾病的恶化。患有严重精神疾病的患者，如精神分裂症、双相情感障碍以及重性抑郁障碍，并未参加伐尼克兰的上市前研究。针对以下两组患者的上市后戒烟研究可以获得有限的安全性数据：1) 重度抑郁的患者，以及 2)稳定型精神分裂症或分裂情感性障碍（见【不良反应】）。

报告的一些神经精神症状（包括异常行为且有时针对自己或他人的攻击性行为）可能因并用酒精而恶化（见 3 与酒精的相互作用和【不良反应】）。

建议患者及护理人员，当观察到患者出现激越、敌意、抑郁情绪，行为或思维等非自身典型性的改变时，或患者产生自杀意念或自杀行为时，患者应立即停止服用本品，并联系医护人员。在大多数上市后报道病例中，患者停止服用本品后症状消失，但在某些病例中，这些症状持续存在。因此，应对患者进行持续的监测并提供支持治疗，直到症状完全消除。

伐尼克兰的风险应与其疗效权衡。经证明，与安慰剂相比，伐尼克兰能够提高长达一年的戒烟成功率。戒烟的益处是立即的、显著的。

由于出现了神经精神症状和自杀的信号，因此进行了更多分析和研究以进一步评估其相关性。

（1）临床研究分析

对包含 1907 位患者（伐尼克兰组 1130 位，安慰剂组 777 位）的 5 项随机、双盲、安慰剂对照研

究进行了荟萃分析，采用哥伦比亚自杀严重程度评分量表（C-SSRS）评估自杀意念和行为。该荟萃分

析包含一项针对具有精神分裂症或分裂情感障碍史患者（N=127）的研究和另一项针对具有抑郁史患者

（N=525）的研究。结果表明，使用伐尼克兰治疗的患者自杀意念和/或行为的发生率与使用安慰剂的

患者相比未增加，风险比（RR）为 0.79（95%可信区间[CI]：0.46，1.36），如表 1 所示。报告有自杀意念或行为的 55 位患者中，有 48 位（伐尼克兰组 24 位，安慰剂组 24 位）来自包含具有精神分裂症、分裂情感障碍或抑郁病史患者的两项试验。其他三项试验中观察到的事件较少（伐尼克兰组 4 位，安慰剂组 3 位）。

表1. 5项比较伐尼克兰和安慰剂的临床研究的荟萃分析中，经C-SSRS评估得出自杀意念和/或行为的患者人数和风险比

对 18 项双盲、随机、安慰剂对照的临床研究（包括表 1 中所述的收集了 C-SSRS 的 5 项研究）进行了汇总分析，以评估伐尼克兰的精神科安全性。该汇总分析包括 8521 位患者（伐尼克兰组 5072 位，安慰剂组 3449 位），其中一些患者基线时患有精神疾病。表 2 描述了最常报告（≥1%）的与精神科安全性有关的不良事件。结果表明，伐尼克兰和安慰剂治疗组患者的常见精神事件发生率相似。

表2.在18项临床研究的汇总分析中，发生≥1%患者中的精神科不良事件

（2）观察性研究

四项观察性研究，每项研究包含经调整分析的10,000至30,000位伐尼克兰使用者，比较了伐尼克兰使用者与处方NRT或安非他酮使用者之间选定的严重神经精神症状（因神经精神疾病住院治疗、致命和非致命的自我伤害）风险。所有研究都是回顾性队列研究，纳入了具有和不具精神病史的患者。

其中两项研究发现，伐尼克兰使用者与尼古丁贴片使用者之间因神经精神性疾病住院治疗的风险无差异（第一项研究的危险比[HR]为1.14；95%可信区间[CI]：0.56–2.34；第二项研究的危险比为0.76；95% CI：0.40-1.46）。但是，两项研究均未验证用于根据病历确定结果的诊断代码。第三项研究报告，在急诊就诊或住院期间诊断出精神科不良事件的风险方面，伐尼克兰使用者和安非他酮使用者之间无差异（HR 0.85；95% CI：0.55-1.30）。安非他酮也与神经精神性不良事件有关。第四项研究检查了伐尼克兰使用者与NRT使用者相比的致死性和非致死性自我伤害的风险。虽然在患者开始任何药物治疗后三个月期间发生的可发现的自杀较罕见（31,260位伐尼克兰使用者中有两例，81,545位NRT使用者中有六例），该研究也存在严重局限性。最重要的是，这些数据是在公众知晓伐尼克兰使用者的神经精

神性不良事件报告后收集的。伐尼克兰使用者出现可能使其处于神经精神不良事件风险中的合并情况较少，这表明具有神经精神病史的患者优先处方NRT，更健康的患者优先处方伐尼克兰。

这些研究中检查的结果不包括已报告的全部神经精神不良事件。

2、癫痫

在临床研究和上市后经验中，已有使用伐尼克兰治疗的患者发生癫痫的报告。一些患者没有癫痫病史，而另一些患者的癫痫病史则具有远期性或得到良好控制。在大多数病例中，癫痫发生在治疗的第一月内。在对有癫痫病史或存在其他可能降低癫痫发作阈值因素的患者处方伐尼克兰之前，应权衡该潜在风险及收益。如果治疗期间出现癫痫发作，建议患者停用伐尼克兰并立即联系医护人员（见【不良反应】）。

3、与酒精的相互作用

已有患者在服用伐尼克兰期间酒精兴奋作用增强的上市后报告。一些病例描述了异常行为和有时攻击性行为，且事件常伴随失忆。在服用伐尼克兰期间，建议患者在不知晓伐尼克兰是否会对他们的酒精耐受性产生影响的情况下减少酒精饮用量（见【不良反应】）。

4、意外伤害

在服用本品的患者中，有关于交通事故、未遂交通事故或其他意外伤害的上市后报告。在有些病例中患者报告在驾驶或操作机器期间出现嗜睡、头晕、意识丧失或注意力难以集中，从而导致损伤或引起可能造成损伤的担心。应建议患者，在未了解服用本品可能会对他们产生什么样的影响的情况下，应谨慎从事驾驶、操作机器或其它具有潜在危险的活动。

5、心血管事件

本品在稳定型心血管疾病患者中进行了安慰剂对照临床研究，每治疗组约350名患者，在研究中伐尼克兰治疗组中全因和心血管死亡率低于安慰剂组，但某些非死性心血管事件的发生率高于安慰剂组（见【临床试验】）。下表显示了高于安慰剂组的，伐尼克兰组死亡事件和选择性非致死性严重心血管事件的发生率。这些事件由独立的盲态委员会进行判定。两组发生率相似或安慰剂组更常见的非致死性严重心血管事件的发生率未列入。在每行中，出现多次相同心血管事件的患者都仅记录1次。一些需要冠状动脉重建术的患者所进行的措施作为非致死性心肌梗死和因心绞痛住院治疗的一部分。

表3与安慰剂对照的酒石酸伐尼克兰片在稳定性冠心病患者中的临床研究中死亡率和判定的非致死性严重心血管事件

一项包括15个临床试验、治疗时间≥12周、总计7002例患者（伐尼克兰组4190例、安慰剂组2812例）的荟萃分析对酒石酸伐尼克兰的心血管安全性进行了系统性评价。上述在稳定型心血管疾病患者中进行的临床研究纳入该荟萃分析中。荟萃分析结果中，伐尼克兰组的全因死亡（伐尼克兰组6例[0.14%]，安慰剂组7例[0.25%]）和心血管死亡（伐尼克兰组2例[0.05%]，安慰剂组2例[0.07%]）发生比例低于安慰剂组。

关键的心血管安全性分析包括主要心血管不良事件（MACE）的复合终点的发生和时间。MACE定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。包括在终点中的这些事件由独立的盲态委员会进行判定。总的来说，荟萃分析中包括的临床试验中MACE发生较少，具体数据见下表。这些事件主要发生在已知患有心血管疾病的患者中。

肿瘤发生率增加。

SD 大鼠经口给予伐尼克兰剂量为 1、5、15 mg/kg/天连续 2 年。在雄性大鼠（n = 65 只/性别/剂量组）中，可见中、高剂量组冬眠瘤发生率增加（中剂量 5mg/kg/天根据 AUC 约为人最大推荐日暴露量的 23 倍，1 例；高剂量 15 mg/kg/天根据 AUC 约为人最大推荐日暴露量的 67 倍，2 例）。尚未确立该发现与人体的临床相关性。雌性大鼠未见肿瘤发生率增加。

【药代动力学】

1、吸收：伐尼克兰一般在口服给药后3～4小时达到血浆峰浓度。健康志愿者多次口服给药后，血药浓度可在4天内达到稳态。口服给药吸收完全，系统生物利用度高。伐尼克兰口服生物利用度不受食物和给药时间的影响。

2、分布：伐尼克兰分布于包括脑组织的各种组织中。稳态表观分布容积平均为415升(%CV=50)。伐尼克兰血浆蛋白结合率低(≤20%)，且与年龄及肾功能无关。在啮齿动物，伐尼克兰能通过胎盘并在乳汁中分泌。

3、生物转化：

伐尼克兰代谢率很低，92%以原形药物经尿排出，不足10%以代谢产物排出。尿中的少量代谢产物包括伐尼克兰-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及羟基伐尼克兰。体循环中与伐尼克兰相关的物质91%为原形药物。体循环中的少量代谢产物包括伐尼克兰-N-氨基甲酰葡萄糖苷酸及N-转葡糖基伐尼克兰。

体外研究显示伐尼克兰不抑制细胞色素P450酶(IC50>6,400ng/ml)。经抑制实验检测的P450酶包括：1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1及3A4/5。研究亦显示，在人类离体肝细胞中，伐尼克兰未诱导细胞色素P450酶1A2及3A4的活性。因此，对于主要由细胞色素P450酶所代谢的化合物，伐尼克兰改变其药代动力学参数的可能性不大。

4、排泄：伐尼克兰的清除半衰期约为24小时，其肾脏排泄主要通过肾小球滤过及肾小管借助于有机阳离子转运蛋白OCT2的主动分泌。

5、线性/非线性：单次给药(0.1-3mg)或重复给药(1-3mg/日)时，伐尼克兰具有线性动力学特征。

6、特殊人群的药代动力学：特定药代动力学研究及群体药代动力学分析所显示，伐尼克兰的药代动力学参数不因年龄、种族、性别、吸烟状况或合并用药的不同而发生有显著临床意义的变化。

7、肝功能损伤患者：因伐尼克兰基本不经肝脏代谢，肝功能损伤患者应用该药时其药代动力学参数不受影响(见【用法用量】)。

8、肾功能损伤患者：对于轻度肾功能损伤的受试者(估测肌酐清除率>50ml/min且≤80ml/min)，伐尼克兰药代动力学参数无变化。与肾功能正常受试者(估测肌酐清除率>80ml/min)比较，对于中度肾功能损伤(估测肌酐清除率≥30ml/min且≤50ml/min)的患者，伐尼克兰全身暴露量增加1.5倍。对于重度肾功能损伤(预期肌酐清除率<30ml/min)的受试者，伐尼克兰的全身暴露量增加2.1倍。对于患有终末期肾病(ESRD)的受试者，伐尼克兰可经血液透析有效清除(见【用法用量】)。

9、老年患者：肾功能正常的老年患者(65～75岁)，伐尼克兰的药代动力学参数与年轻成年受试者类似(见【用法用量】)。肾功能减退的老年患者请参考【用法用量】。

10、儿童患者：

青少年：

已在12-17岁（含）进行了单剂量和多剂量的药代动力学研究，在日剂量0.5mg到2mg的研究范围内，药代动力学参数基本与剂量成比例。体重>55kg的青少年患者中，采用药时曲线下面积(AUC0-24)评价稳定的伐尼克兰全身暴露量，其结果与相同剂量的成人人群相当。若剂量为每日两次0.5mg，体重≤55kg的青少年患者的稳定伐尼克兰日暴露量平均高于成人(高约40%)。 18岁以下儿童人群的疗效及安全性尚未确证，因此，无推荐剂量(见【用法用量】)。

【贮藏】密封，25℃以下保存。

【包装】戒烟维持装（铝塑包装），1mg*28片/盒。

【有 效 期】36个月

【公司名称】Pfizer Limited

【生产企业】R-Pharm Germany GmbH