泽昕 阿哌沙班片

【商品名】

【产品名称】阿哌沙班片

【英文名】Apixaban Tablets

【汉语拼音】APaiShaBanPian

【主要成份】阿哌沙班。

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色

【适应症】用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞时间（VTE）。

【用法用量】

本品推荐剂量为每次2.5mg，每日两次口服，以水送服，不受进餐影响。首次服药时间应在手术后12～24小时之间。在这个时间窗里决定服药具体时间点时，医生需同时考虑早期抗凝预防VTE的潜在益处和手术后出血的风险。

对于接受髋关节置换术的患者：推荐疗程为32到38天。

对于接受膝关节置换术的患者：推荐疗程为10到14天。

如果发生一次漏服，患者应立即服用本品，随后继续每日服药两次。由注射用抗凝药转换为本品治疗时，可从下次给药时间点开始（反之亦然）（参见【药物相互作用】）。

如果患者不能吞下整片的药片，可以把本品压碎后悬于水或5%葡萄糖溶液、或苹果汁、或与苹果酱混合及时口服。或者把本品压碎，混悬于60毫升的水或5%葡萄糖溶液中，及时通过鼻饲胃管给药（参见【药代动力学】）。压碎的本品在水、5%葡萄糖溶液、苹果汁和苹果酱中在4小时内稳定。

【药理毒理】

药理作用

阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶Ⅲ。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa 因子，并抑制凝血酶原酶活性，阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成，在动物模型中进行的临床前试验结果显示，阿哌沙班在不影响止血功能的剂量水平下，具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓。

药效学

阿哌沙班的药效作用是其作用机理（抑制Xa因子）的体现。由于阿哌沙班抑制了Xa因子，所以可延长凝血试验的参数，如凝血酶原时间（PT），INR，及活化部分凝血活酶时间（aPTT）。在预期治疗剂量时，这些凝血参数的变化幅度很小，且变异大，不建议用这些参数来评价阿哌沙班的药效作用。

在利用多种市售的抗Xa因子试剂盒体外研究中，可见阿哌沙班降低Xa因子的酶活性，也提示了其抗Xa因子活性；但不同试剂盒间研究结果不同。仅Rotachrom肝素发色分析法有临床试验数据，结果发现阿哌沙班的抗Xa因子活性与其血浆浓度存在密切直接的线性相关关系，当血浆浓度达到高峰时，抗Xa因子活性达到最大值。在一个很宽的剂量范围内，阿哌沙班的浓度与其抗Xa因子活性都呈线性关系，Rotachrom测试的精确度达到临床实验室的要求。服用阿哌沙班后，其剂量及浓度变化引起的抗Xa因子活性的变化较凝血参数变化更显著，变异更小。

服用阿哌沙班 2.5mg每日两次后，预测其抗Xa因子活性的稳态波峰与波谷数值分别为1.3 IU/ml（第5/第95百分位数为 0.67-2.4IU/ml）及0.84IU/ml（第5/第95百分位数为0.37-1.8IU/ml），即在给药间隔内抗Xa因子活性的波峰/谷比值小于1.6倍。

虽然服用阿哌沙班时，不需要对暴露量进行常规监测，但在需要了解阿哌沙班的暴露量来帮助临床决策的特殊情况下，如药物过量和急诊手术时，Rotachrom®抗Xa因子分析可能有用。

毒理研究

遗传毒性：

阿哌沙班Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠生育力及早期胚胎发育毒性试验结果显示，阿哌沙班给药剂量达600mg/kg，未见对母体生育力的明显影响，未见对子代生长发育的明显影响。所有给药组（50、200和600mg/kg/日）均可见亲代大鼠凝血参数PT和aPTT值延长1.2-1.6倍。

妊娠大鼠和妊娠兔分别经口给予阿哌沙班达3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，未见药物相关的子代生长发育的明显异常。

大鼠围产期生殖毒性试验结果显示，对母体生殖功能影响的无明显毒性反应剂量（NOAEL）为1000mg/kg/天，对子代生长发育影响的NOAEL为25mg/kg/天。≥200mg/kg/天组可见子代交配及生育力指数降低，其母鼠AUC≥人体推荐剂量（RHD）AUC的14倍，临床相关性不确定。

致癌性：

小鼠和大鼠经口给予阿哌沙班104周致癌性试验，雄性和雌性小鼠给药剂量分别达1500mg/kg/天和3000mg/kg/天，未见与给药相关的肿瘤发生率增加。大鼠经口给予阿哌沙班剂量达600mg/kg/天，未见与药物相关的肿瘤发生率增加。

【药代动力学】

吸收

在10mg剂量范围内，阿哌沙班的绝对生物利用度约为50%。阿哌沙班吸收迅速，服用后3～4小时达到最大浓度（Cmax）。进食对阿哌沙班10mg 的AUC或Cmax无影响。阿哌沙班可以在进餐时或非进餐时服用。

在10mg剂量范围内，阿哌沙班呈线性药代动力学特征，具有剂量依赖性。当阿哌沙班剂量≥25mg时，显示为溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露参数表现为低至中度变异，其个体内变异系数（CV）约为20%，个体间约为30%。

通过将2片5mg阿哌沙班片压碎后混悬于3 mL水中的方式来口服阿哌沙班10mg。压碎后服用的阿哌沙班暴露量和口服2整片5 mg片剂的暴露量是可比较的。通过将2片5mg片剂压碎后与30 g苹果酱混合的方式，口服10 mg阿哌沙班，与服用2片完整片剂相比，Cmax和AUC分别降低了21%和16%。 暴露量的减少不认为有临床相关性。

一片压碎混悬于60 mL5%葡萄糖溶液中的5mg阿哌沙班经鼻饲胃管给药，这种方式的阿哌沙班暴露量与其他健康受试者接受单剂量口服5 mg阿哌沙班片剂的临床试验中的暴露量相似。

基于阿哌沙班可预测的，成比例的剂量药代动力学资料，生物利用度的研究结果适用于低剂量的阿哌沙班。

分布

在人体内，与血浆蛋白结合率约为87%。分布容积（Vss)约为21升。

代谢

阿哌沙班生物转化的主要位点是3-哌啶酮基的o-脱甲基或羟基化。阿哌沙班主要通过CYP3A4/5代谢，很少部分通过CYP1A2,2C8,2C9,2C19及2J2代谢。原型阿哌沙班是人血浆中的主要药物相关成分，未发现具有活性的循环代谢产物。阿哌沙班是转运蛋白P-gp及乳腺癌耐药蛋白（BCRP)的底物。

排泄

阿哌沙班可通过多种途径淸除。人体给予阿哌沙班后，约25%以代谢产物形式出现，绝大多数在粪便检出。肾脏的排泄量约占总清除率的27%。此外，临床试验还发现额外的胆汁排泄，非临床试验发现额外的直接肠道排泄。

阿哌沙班的总淸除率约为3.3L/h,半衰期约为12小时。

特殊人群：

肾损害

肾损害对阿哌沙班的最大血浆浓度无影响。阿哌沙班暴露量随肾功能（以肌酐淸除率评估）的下降而增加。与肌酐清除率正常者相比，肾轻度损害〔肌酐淸除率51-80ml/min)、中度损害（肌酐淸除率30-50 ml/min)及重度损害（肌酐清除率15-29ml/min)患者的阿哌沙班血浆浓度曲线下面积（AUC)分别升高16%,29%及44%。肾损害对阿哌沙班血浆浓度与抗FXa活性的关系无明显影响。

肝损害

在一项比较轻度肝损害（Child Pugh A级，其中评分5分6例，评分6分2例） 和中度肝损害患者（Child Pugh B级，其中评分7分6例，评分8分2例）和健康受试者（16例）的研究中，单次给予阿哌沙班5mg后，肝损害患者阿哌沙班的药代动力学及药效学无变化。轻度或中度肝损害患者抗FXa活性及INR的变化与健康受试者相当。

老年患者

老年患者（大于65岁）的血浆浓度比年轻患者高，平均AUC大约升高32%。

性别

女性的阿哌沙班暴露量约比男性高18%。无需调整剂量。

人种及种族

Ⅰ期临床试验的结果显示，在白种/高加索人、亚洲人和黑人/非洲裔美国人之间，阿哌沙班的药代动力学无明显差异。对接受择期髋或膝关节置换术后服用阿哌沙班的患者进行群体药代动力学分析，结果与上述I期试验结论一致。

体重

与体重在65kg〜85kg的患者相比，体重>120kg者阿哌沙班暴露量约降低30%,体重<50kg者，暴露量升髙约30%。无需调整剂量。

药代动力学/药效学关系

已对阿哌沙班血药浓度与几个药效学终点（抗Xa因子活性、INR、PT、aPTT)之间的药代动力学/药效学（PK/PD)关系进行了评价，阿哌沙班的给药剂范围为0.5mg〜50mg。阿哌沙班浓度与Xa因子活性之间的关系最符合线性模型。接受择期髋或膝关节置换术的患者中的PK/PD关系，与健康受试者中结果一致。

【不良反应】详见说明书。

【注意事项】

详见说明书

【禁忌】

对活性成份或片剂中任何敷料过敏。

有临床明显活动性出血。

伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病（参见【药代动力学】）。

【药物相互作用】如与其他药物同时使用可能发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

【贮藏】密封，在30℃以下保存。

【有效期】24个月

【生产企业】江苏豪森药业集团有限公司